文献情報
文献番号
200500243A
報告書区分
総括
研究課題名
ゲノム情報を活用した薬物トランスポータ発現量予測システムの構築とテーラーメイド薬物療法への応用
課題番号
H17-ファマコ-002
研究年度
平成17(2005)年度
研究代表者(所属機関)
乾 賢一(京都大学医学部附属病院 薬剤部)
研究分担者(所属機関)
- 山岡 義生(財団法人田附興風会医学研究所 北野病院)
- 小川 修(京都大学医学部附属病院 器官外科学講座)
研究区分
厚生労働科学研究費補助金 厚生科学基盤研究分野 萌芽的先端医療技術推進研究【ファーマコゲノミクス分野】
研究開始年度
平成17(2005)年度
研究終了予定年度
平成19(2007)年度
研究費
50,600,000円
研究者交替、所属機関変更
-
研究報告書（概要版）
研究目的
薬物トランスポータは、薬物代謝酵素と共に様々な薬物の体内動態を制御し、薬物動態個体間変動因子になり得ることが想定されている。われわれはこれまで、薬物トランスポータの発現情報に着目した解析を進め、トランスポータ発現量の個体差が治療効果や体内動態の個体差を規定する重要な因子であることを明らかにしてきた。本研究課題ではゲノム情報を活用して、薬物トランスポータの発現量を予測できる新システムを構築し、テーラーメイド薬物療法へ応用することを目的とする。
研究方法
消化管、腎臓、肝臓に発現する薬物トランスポータの発現解析を行った。また、同組織からゲノムDNAを抽出し、各臓器における主要薬物トランスポータのプロモーター領域の一塩基多型（rSNP）解析を行った。さらに、in vitroの系において、薬物トランスポータの転写制御機構について解析するとともに、安定発現系を用いて、薬物トランスポータの新しい基質薬物の検索を行った。検討した主な薬物トランスポータは、ペプチドトランスポータ（PEPT）、有機カチオントランスポータ（OCT）及び有機アニオントランスポータ（OAT）である。
結果と考察
小腸及び腎臓における薬物トランスポータ発現プロファイルを作成するとともに、肝薬物トランスポータ発現解析のための予備的情報を収集した。小腸では、PEPT1及びOCTN2の発現量が大きく、また腎臓ではOAT1、OAT3、OCT2の発現が大きかった。いずれの臓器においても種々薬物トランスポータの発現量の個体差は大きく、最大100倍以上の個体差が認められた。種々薬物トランスポータのプロモーター解析を行い、PEPT1においては基礎転写に関わる転写因子（Sp1）や小腸特異的な発現に関与する転写因子（Cdx2）の同定に成功した。また、OCT2やOAT4においては、発現量に影響を及ぼすと考えられるrSNPを見出した。さらに、OCT2に特異的に輸送される薬物として、糖尿病治療薬メトホルミン、抗がん剤シスプラチンを、またOAT1によって主に輸送される薬物として抗ウイルス薬アデホビルなどを、in vitro輸送実験により見出した。今後はこれらの情報を統合し、臨床的に重要な因子の抽出を行うことが重要であると考えられる。
結論
これらの研究成果は、ゲノム情報を利用した薬物トランスポータ発現量予測システムの構築のための、有用な基礎的知見になりうると考えられる。
公開日・更新日
公開日
2006-04-18
更新日
-