慢性疾患としての糖尿病の病期に注目した病態の解析と、新たな診断・治療法の探索

文献情報

文献番号

200500156A

報告書区分

総括

研究課題名

慢性疾患としての糖尿病の病期に注目した病態の解析と、新たな診断・治療法の探索

課題番号

H17-ゲノム-012

研究年度

平成17(2005)年度

研究代表者(所属機関)

安田　和基(国立国際医療センター　研究所・代謝疾患研究部)

研究分担者(所属機関)

鏑木　康志(国立国際医療センター　研究所・代謝疾患研究部)
大河内　仁志(国立国際医療センター　研究所・細胞組織再生医学研究部)
浜崎　辰夫(国立国際医療センター　研究所・細胞修飾生体反応研究室)
湯尾　明(国立国際医療センター　研究所・血液疾患研究部)
岡村　匡史(国立国際医療センター　研究所・ヒト型動物開発研究室)
江崎　治(独立行政法人国立健康・栄養研究所・生活習慣病研究部)
浅島　誠(東京大学教養学部)

研究区分

厚生労働科学研究費補助金厚生科学基盤研究分野ヒトゲノム・再生医療等研究【ヒトゲノム遺伝子治療研究】

研究開始年度

平成17(2005)年度

研究終了予定年度

平成19(2007)年度

研究費

300,000,000円

研究者交替、所属機関変更

研究報告書（概要版）

研究目的

　糖尿病は、長い慢性の経過をたどっての発症・進展する特徴がある。「成因」とともに、「病期」にも基づく新しい診断治療法の開発をめざし、糖尿病の真のオーダーメイド医療の実現を目標とする。

研究方法

　糖尿病の発症・進展の中でも特に解析が遅れていた、「環境因子の分子メカニズム」、「膵代償機序とその破綻」、「合併症」の3点に注目して解析を進めた。また個体レベルでは独自の動物モデル（Sendaiラット）を解析し、また重層的な解析を可能にするヒト臨床パネルを構築した。

結果と考察

　環境因子については独自の個体モデルを用い、運動の体脂肪減少効果にはAMPキナーゼが必要だが、糖代謝改善作用には他のメカニズムも関与すること、高フルクトース食がVLDL分泌増加・血中中性脂肪上昇をきたし、少量の魚油がこれを抑制しうること、などを示した。
　インスリン抵抗性に対する膵β細胞の代償について、まず「量的代償」メカニズムの解明のために、アクチビンとレチノイン酸を用いて、マウスES細胞およびツメガエルのアニマルキャップからのin vitro膵分化系を、それぞれ世界で初めて確立し、トランスクリプトーム解析により、膵分化にかかわる可能性のある重要な遺伝子を得た。さらに仔ブタ膵組織からのSP(side population)細胞を世界で初めて単離し、組織幹細胞、内分泌前駆細胞の候補を得、膵内分泌系への分化を試みた。一方、「質的代償」の観点からは、脂肪酸による脂肪毒性系を確立し、アディポネクチンがβ細胞機能を改善させることを見出した。世界で初めて膵β細胞完全長cDNAライブラリーを作成し、膵β細胞の特性をゲノム・転写レベルで解析した。
　糖尿病合併症については、血管内皮細胞を標的とした解析系を立ち上げ、また網膜色素上皮細胞から、網膜症の発症・進展に関連しうる興味深い分泌タンパクを得た。
　個体レベルでは、日本人糖尿病に酷似した、非肥満モデルSendaiラットについて耐糖能障害・膵ラ氏島障害を経時的に解析した。またヒト糖尿病患者800人以上から、ゲノム、血清・尿・硝子体、臨床情報などが完備したパネルを構築した。
　こうした個別の研究を、個体レベルの「病期」の概念へ統合し、ヒト検体を用いた重層的な解析を行う点が今後の課題である。

結論

　世界中で我々だけが保持する独自の解析系を駆使して、糖尿病の慢性の発症・進展で生じる現象を解析し、また個体レベルでの解析系も構築した。