脂質輸送を制御する生活習慣病予防薬開発のための基礎的研究

文献情報

• 文献番号: 200400909A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 脂質輸送を制御する生活習慣病予防薬開発のための基礎的研究
• 課題番号: -
• 研究年度: 平成16(2004)年度
• 研究代表者(所属機関): 最上 知子(国立医薬品食品衛生研究所)

研究分担者(所属機関)

• 横山信治(名古屋市立大学大学院医学研究科)
• 藤本康之(帝京大学薬学部)
• 坂井　薫(三菱ウェルファーマ（株）創薬第２研究所)
• 杉本佳奈美(三菱ウェルファーマ（株）創薬第２研究所)
• 松倉竹雄(グレラン製薬(株)開発研究所)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 健康安全確保総合研究分野 創薬等ヒューマンサイエンス総合研究
• 研究開始年度: 平成16(2004)年度
• 研究終了予定年度: 平成18(2006)年度
• 研究費: 12,200,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

血管壁マクロファージなどの末梢細胞はコレステロールを分解できないことから、過剰のコレステロールは蓄積し動脈硬化の原因となる。この防止には、コレステロールをHDLの形で運び出し、肝臓に運び胆汁酸に転換し排泄する必要がある。この研究では、末梢細胞でのHDL産生、肝臓でのコレステロール・胆汁酸排出を促進する新たな方法を確立する。

研究方法

HDL形成に必須の役割を果たす膜トランスポーターABCA1に着目し、末梢マクロファージでの発現増加方法を探索した。肝での胆汁酸排出ポンプの発現促進作用を示す脂質メディエーターの探索、ならびに胆汁酸吸着樹脂の新たな生理作用について検討を行った。

結果と考察

HDL産生による末梢細胞からのコレステロール搬出の促進については、カルシウムアンタゴニストverapamilがLXR非依存に、またフェノフィブラートの活性代謝物フェノフィブリン酸はLXR依存的にABCA1遺伝子プロモーターを活性化し蛋白発現量を上昇させ、HDL新生反応を亢進する機序を明らかにした。ABCA1の活性制御について、1)プロブコールによる不活性化、2)ABCA1の転写発現制御に関わるコレステロールコンパートメントはACATとABCA1に供されることを示した。また、脂肪滴形成への構成タンパクアシルCoA合成酵素3（ACS3）の機能を阻害剤Triacsin Cで明らかにした。
肝臓でのコレステロール・胆汁酸排出促進に関して、ハムスターでの胆汁酸吸着樹脂による新規抗肥満作用を見いだした。また、胆汁酸トランスポーターBSEP発現を促進する肝内脂質メディエーターとして、胆汁酸生合成中間体の26-および25-水酸化胆汁アルコール、C27胆汁酸を見いだした。

結論

HDL形成に必須の役割を担うABCA1の発現を遺伝子転写活性・タンパク分解抑制により促進する薬物、細胞内脂肪滴形成を抑制する薬物、肝での胆汁酸排出促進を担う脂質メディエーターを同定するとともに、胆汁酸吸着樹脂による抗肥満作用を見いだした。

公開日・更新日

• 公開日: 2005-05-11
• 更新日: -