細胞内エネルギー代謝制御分子の機能発現機構の解明と新規治療薬への応用

文献情報

• 文献番号: 200400872A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 細胞内エネルギー代謝制御分子の機能発現機構の解明と新規治療薬への応用
• 課題番号: -
• 研究年度: 平成16(2004)年度
• 研究代表者(所属機関): 江崎 治(独立行政法人国立健康・栄養研究所)

研究分担者(所属機関)

• 後藤　正英(山之内製薬株式会社)
• 服部　浩明(株式会社ビー・エム・エル)
• 矢野　崇(持田製薬株式会社)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 健康安全確保総合研究分野 創薬等ヒューマンサイエンス総合研究
• 研究開始年度: 平成16(2004)年度
• 研究終了予定年度: 平成18(2006)年度
• 研究費: 12,500,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

糖尿病発症予防のため、運動で増加するPGC-1α過剰発現ﾏｳｽを作製し、ﾐﾄｺﾝﾄﾞﾘｱの機能及びｴﾈﾙｷﾞｰ代謝について研究を行った。PGC-1α発現制御領域の同定・絞込みを試みた。筋萎縮に於けるFOXO1の役割を理解するため、骨格筋、FOXO1、ﾄﾗﾝｽｼﾞｪﾆｯｸﾏｳｽを作成した。細胞の肥大化のﾏｰｶｰ同定を目指した。魚の摂取はVLDL分泌を減少させ、抗肥満作用を示す。VLDL合成に関与する肝でのDGATsの機能を調べた。

研究方法

1)骨格筋の組織化学的検討，Gene Chip解析。
2)高脂肪食負荷実験。
3)PGC-1α遺伝子上流領域の解析。
4)FOXO1ﾄﾗﾝｽｼﾞｪﾆｯｸﾏｳｽの作製。
5)高脂肪食摂取後のMest発現量測定。脂肪細胞Mest過剰発現ﾄﾗﾝｽｼﾞｪﾆｯｸﾏｳｽの作製。
6)DGAT1、DGAT2を肝臓特異的に発現ﾏｳｽのﾌｪﾉﾀｲﾌﾟの分析。

結果と考察

1) PGC-1αﾏｳｽ骨格筋ではﾐﾄｺﾝﾄﾞﾘｱ量の著明な増加を認めた。糖代謝系酵素の遺伝子発現量は低下していたのに対しβ酸化系酵素の遺伝子発現量は増加した。
2)高脂肪食による体脂肪量の減少が認められた。25週齢では筋線維の著しい萎縮と脂肪組織の浸潤を認めた。
3) 上流0.2-5.2kb領域を含むhPGC-1αﾌﾟﾛﾓｰﾀｰﾚﾎﾟｰﾀｰ発現量はﾚﾁﾉｲﾝ酸処理により2.5倍に増加した。
4) FOXO1ﾏｳｽ骨格筋ではﾀｲﾌﾟI繊維の数が減少し、蛋白分解が活発になり、筋ｱﾄﾛﾌｨｰを生じた。
5) 高脂肪食脂肪細胞Mest発現量が増加した。Mestﾄﾗﾝｽｼﾞｪﾆｯｸﾏｳｽでは脂肪細胞肥大化が認められた。
6) DGAT1過剰発現ﾏｳｽではVLDLの増加が認められた。

結論

1) 運動によるﾐﾄｺﾝﾄﾞﾘｱ数の増加は、PGC-1αの増加を介する。
2) PGC-1α過剰発現ﾏｳｽは、ﾐﾄｺﾝﾄﾞﾘｱ量が増加してｴﾈﾙｷﾞｰ代謝が亢進したがﾐﾄｺﾝﾄﾞﾘｱ・ﾐｵﾊﾟﾁｰを生じる。
3) PGC-1α発現調節に重要なﾌﾟﾛﾓｰﾀｰ領域約100bを明らかにした。
4) FOXO1が、筋ｱﾄﾛﾌｨｰに関与する。
5)脂肪細胞のｻｲｽﾞを簡便に把握する蛋白Mestを見い出した。
6) DGAT1がVLDL分泌に関与する。

公開日・更新日

• 公開日: 2005-04-06
• 更新日: -