先天異常症候群領域の指定難病等のQOLの向上を目指す包括的研究

文献情報

• 文献番号: 201911018A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 先天異常症候群領域の指定難病等のQOLの向上を目指す包括的研究
• 課題番号: H29-難治等（難）-一般-025
• 研究年度: 令和1(2019)年度
• 研究代表者(所属機関): 小崎 健次郎(慶應義塾大学 医学部 臨床遺伝学センター)

研究分担者(所属機関)

• 松原　洋一(国立研究開発法人国立成育医療研究センター･研究所)
• 森崎　裕子(公益財団法人日本心臓血圧研究振興会附属榊原記念病院・臨床遺伝科)
• 増井　徹(国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター・メディカルゲノムセンター)
• 仁科　幸子(国立研究開発法人国立成育医療研究センター・感覚器・形態外科部眼科　視覚科学研究室)
• 松永　達雄(独立行政法人国立病院機構東京医療センター・臨床研究センター・聴覚・平衡覚研究部)
• 小崎　里華(国立研究開発法人国立成育医療研究センター・生体防御系内科部遺伝診療科)
• 青木　洋子(国立大学法人東北大学・大学院医学系研究科)
• 森山　啓司(国立大学法人東京医科歯科大学・大学院医歯学総合研究科)
• 黒澤　健司(地方独立行政法人神奈川県立病院機構　神奈川県立こども医療センター・遺伝科)
• 大橋　博文(埼玉県立小児医療センター・遺伝科)
• 古庄　知己(国立大学法人信州大学・医学部遺伝医学教室)
• 緒方　勤(国立大学法人浜松医科大学・小児科)
• 齋藤　伸治(公立大学法人名古屋市立大学・大学院医学研究科)
• 水野　誠司(愛知県医療療育総合センター発達障害研究所・遺伝子医療研究部)
• 岡本　伸彦(地方独立行政法人大阪府立病院機構大阪母子医療センター（研究所）・遺伝診療科)
• 松浦　伸也(国立大学法人広島大学・原爆放射線医科学研究所)
• 副島　英伸(国立大学法人佐賀大学・医学部)
• 吉浦　孝一郎(国立大学法人長崎大学・原爆後障害医療研究所)
• 沼部　博直(東京医科大学・遺伝子診療センター)
• 樋野村　亜希子(国立大学法人滋賀医科大学 ・倫理審査室)
• 難波　栄二(国立大学法人鳥取大学・研究推進機構)
• 渡邉　淳(国立大学法人金沢大学・附属病院)
• 加藤　光広(昭和大学･医学部)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患政策研究
• 研究開始年度: 平成29(2017)年度
• 研究終了予定年度: 令和1(2019)年度
• 研究費: 19,230,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

本研究の目的は先天異常症候群領域の指定難病および類縁疾患の医療水準の向上・患者のQOLの向上に貢献することである。(1)「疾患特異的成長手帳」の普及・啓発(2)対象の53疾患について診断基準・重症度分類・全身管理のチェックポイントの再評価(3)対象の53疾患のうちの非典型症例に対して遺伝子検査による診断を活用して疾患概念の拡張や臨床診断基準の修正(4)新たに指定すべき疾患について評価・検討。臨床ゲノム情報統合データベース事業等国のゲノム関連事業と連携。

研究方法

(1)診断基準と重症度分類：指定難病データベースと連携し、体系的な情報収集。国際プロジェクトの日本代表としての活動も行い、その成果を診断基準に反映。(2)成人期特有の合併症についての情報収集：小児期に診断された成人患者の現状把握。(3)非典型症例：診断基準を満たさない患者に対しての遺伝子診断を継続して行い、臨床診断基準の修正に反映。(4)早期診断体制：診断困難な症例について研究班内での情報共有を図った。臨床ゲノム情報統合データベース事業との連携も行い、早期診断体制を形作った。⑤定量的症例間比較の検討：各疾患の主要症状をHPOを用いて集積⑥疾患特異的成育手帳：フィードバックを収集。

結果と考察

(1)診断基準と重症度分類：対象の53疾患について、現行の診断基準の妥当性を検証し、未知の合併症について情報収集を進めた。成人患者の現状把握と成人期特有の合併症についても情報収集を行った。類型化し、データベース化するための準備を進めた。軽症例の患者数等の実態・重症者との比率を明らかにするため、軽症例並びに非典型例についても情報を集積した。非典型例については遺伝子診断を適切に利用した。非典型的な症状を呈する患者の中で遺伝子診断により確定された患者の比率についても情報を集めた。(2)成人期特有の合併症についての情報収集：指定難病データベースと連携し、成長発達・合併症にかかわる臨床情報を体系的に収集するよう心がけた。既に遺伝子診断が行われ診断が確定した例については、臨床ゲノム情報統合データベースの病的バリアントデータベース等に提供した。国際プロジェクトの日本代表として活動し、その成果を診断基準等に反映させた。国際基準の日本語訳も進めた。(3)非典型症例：非典型的な症例について遺伝子診断を行った。集まった患者の情報から疾患概念の拡張、臨床診断基準の拡張と修正を行い、その感度・特異度の向上を図った。非典型例で遺伝子変異を認めない場合には、AMED「未診断疾患イニシアチブ」と連携し、網羅的な遺伝子診断による疾患原因の究明を行った、(4)早期診断体制：診断困難症例について、研究班内で情報共有を図った。軽症例や非典型症例については遺伝子診断を利用した。遺伝子診断については適宜、臨床ゲノム情報統合データベース事業と連携し、早期診断体制を形作った。変異陽性例の症状幅を明らかにし、これに基づいて診断基準を修正した。(5) 定量的症例間比較の検討：対象の53疾患の患者の診療において患者の症状をHPOで表現し、これを疾患ごとに集積した。先天異常症候群領域の疾患群について、各疾患の症状をHPOの形式を用いて表現型の蓄積を行なった。全ての分担研究者とともに、先天異常症候群領域の疾患について、HPOを用いて表現型を収集した。非典型的な症例については遺伝子検査を行い、遺伝学的に診断がついた患者について同様にHPOによる臨床情報を収集した。データベース構築に向けて集めた情報を類型化した。(6)疾患特異的成長手帳：集積した合併症データをエビデンスとして、検討を進めた。担当医・患者・家族からのフィードバックを集積した。
当研究班が診断基準を策定した13先天異常症候群の遺伝学的検査が2020年度診療報酬改定において対象疾患となった。本研究班が遺伝子変異陽性の非典型例についての検討した結果をもとに要望した疾患群である。
先天異常症候群の多くは、染色体細欠失により発症する。その診断にはマイクロアレイ染色体検査が必須である。本研究班は「診療において実施するマイクロアレイ染色体検査ガイダンス」を発出した。このガイダンスはマイクロアレイ染色体検査キットの薬事申請に使用された。

結論

対象となる53疾患について診断基準・重症度分類の見直しを開始した。小児患者のみでなく成人患者についても情報収集を行い、年齢特異的な合併症を収集することができた。次年度以降、この情報を元に見直し案について検討していく。また、診断困難例・非典型例については遺伝子解析を補助診断として利用した。症状の幅が広い可能性が示された。

公開日・更新日

• 公開日: 2021-05-27
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201911018B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 先天異常症候群領域の指定難病等のQOLの向上を目指す包括的研究
• 課題番号: H29-難治等（難）-一般-025
• 研究年度: 令和1(2019)年度
• 研究代表者(所属機関): 小崎 健次郎(慶應義塾大学 医学部 臨床遺伝学センター)

研究分担者(所属機関)

• 松原　　洋一(国立研究開発法人国立成育医療研究センター･研究所)
• 森崎　裕子(公益財団法人日本心臓血圧研究振興会附属榊原記念病院・臨床遺伝科)
• 増井　徹(国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター・ メディカルゲノムセンター)
• 仁科　　幸子(国立研究開発法人国立成育医療研究センター・感覚器・形態外科部眼科　視覚科学研究室)
• 松永　　達雄(独立行政法人国立病院機構東京医療センター・臨床研究センター・聴覚・平衡覚研究部)
• 小崎　　里華(国立研究開発法人国立成育医療研究センター・生体防御系内科部遺伝診療科)
• 青木　　洋子(国立大学法人東北大学・大学院医学系研究科)
• 森山　　啓司(国立大学法人東京医科歯科大学・大学院医歯学総合研究科)
• 黒澤　　健司(地方独立行政法人神奈川県立病院機構神奈川県立こども医療センター)
• 大橋　　博文(埼玉県立小児医療センター・遺伝科)
• 古庄　　知己(国立大学法人信州大学・医学部遺伝医学教室)
• 緒方　　勤(国立大学法人浜松医科大学・小児科)
• 齋藤　　伸治(公立大学法人名古屋市立大学・大学院医学研究科)
• 水野　　誠司(愛知県医療療育総合センター 発達障害研究所・遺伝子医療研究部)
• 岡本　　伸彦(地方独立行政法人大阪府立病院機構大阪母子医療センター（研究所）・遺伝診療科)
• 松浦　　伸也(国立大学法人広島大学・原爆放射線医科学研究所)
• 副島　　英伸(国立大学法人佐賀大学・医学部)
• 吉浦　　孝一郎(国立大学法人長崎大学・原爆後障害医療研究所)
• 沼部　　博直(東京医科大学・遺伝子診療センター)
• 樋野村　　亜希子(国立大学法人滋賀医科大学・倫理審査室)
• 足立　香織(国立大学法人鳥取大学・研究推進機構)
• 難波　栄二(国立大学法人鳥取大学・研究推進機構)
• 渡邉　淳(国立大学法人金沢大学・附属病院)
• 加藤　光広(昭和大学･医学部)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患政策研究
• 研究開始年度: 平成29(2017)年度
• 研究終了予定年度: 令和1(2019)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

本研究の目的は先天異常症候群領域の指定難病および類縁疾患の医療水準の向上・患者のQOLの向上に貢献することである。(1)「疾患特異的成長手帳」について普及・啓発(2)対象の53疾患について、診断基準・重症度分類・全身管理のチェックポイントの再評価(3)対象の53疾患のうちの非典型症例に対して遺伝子検査による診断を活用して疾患概念の拡張や臨床診断基準の修正(4)新たに指定すべき疾患について評価・検討。臨床ゲノム情報統合データベース事業等国のゲノム関連事業と連携。

研究方法

(1)診断基準と重症度分類：指定難病データベースと連携し、体系的に情報収集を行った。国際プロジェクトの日本代表としての活動も行い、その成果を診断基準に反映。(2)成人期特有の合併症についての情報収集：小児期に診断された成人患者の現状把握を行った。(3)非典型症例：診断基準を満たさない患者に対しての遺伝子診断を継続して行い、臨床診断基準の修正に反映させた。(4)早期診断体制：診断困難な症例について研究班内での情報共有を図った。臨床ゲノム情報統合データベース事業との連携も行い、早期診断体制を形作った。(5)定量的症例間比較の検討：各疾患の主要症状を、HPOを用いて集積した。(6)疾患特異的成育手帳：フィードバックを収集した。

結果と考察

(1)診断基準と重症度分類：3年間で対象の53疾患について、現行の診断基準の妥当性を検証した。未知の合併症について情報収集を進めた。成人患者の現状把握と成人期特有の合併症について情報収集を行った。類型化し、データベース化を行った。軽症例の患者数等の実態・重症者との比率を明らかにするため、軽症例並びに非典型例についても情報を集積した。非典型例については遺伝子診断を適切に利用した。非典型的な症状を呈する患者の中で遺伝子診断により確定された患者の比率についても情報を集めた。集めた情報をもとに現行の診断基準と重症度分類を見直し、修正を行った。(2)成人期特有の合併症についての情報収集：指定難病データベースと連携し、成長発達・合併症にかかわる臨床情報を体系的に収集した。既に遺伝子診断が行われ診断が確定した例については、臨床ゲノム情報統合データベースの病的バリアントデータベース等に提供した。国際プロジェクトの日本代表として活動し、その成果を診断基準等に反映させた。国際基準の日本語訳も行った。(3)非典型症例：非典型的な症例について遺伝子診断を行い、疾患概念の拡張、臨床診断基準の拡張と修正を行った。非典型例で遺伝子変異を認めない場合には、AMED「未診断疾患イニシアチブ」と連携し、網羅的な遺伝子診断による疾患原因の究明を行った(4)早期診断体制：診断困難症例について、研究班内で情報共有を図った。軽症例や非典型症例については遺伝子診断を利用した。遺伝子診断については適宜、臨床ゲノム情報統合データベース事業と連携し、早期診断体制を形作った。変異陽性例の症状幅を明らかにし、これに基づいて診断基準を修正した。(5)定量的症例間比較の検討：対象の53疾患について患者の症状をHPOで表現し、これを疾患ごとに集積した。遺伝学的検査で診断のついた非典型的症状を呈する患者についても同様にHPOによる臨床情報を収集した。データベース構築に向けて集めた情報を類型化した。(6)疾患特異的成長手帳：集積した合併症データをエビデンスとして、問題点の検討を進めた。担当医・患者・家族からのフィードバックを集積した。
当研究班が診断基準を策定した13先天異常症候群の遺伝学的検査が2020年度診療報酬改定において対象疾患となった。本研究班が遺伝子変異陽性の非典型例についての検討した結果をもとに要望した疾患群である。
先天異常症候群の多くは、染色体細欠失により発症する。その診断にはマイクロアレイ染色体検査が必須である。本研究班は「診療において実施するマイクロアレイ染色体検査ガイダンス」を発出した。このガイダンスはマイクロアレイ染色体検査キットの薬事申請に使用された。

結論

対象となる53疾患について診断基準・重症度分類の見直し・修正を行った。小児患者のみでなく成人患者についても情報収集を行い、年齢特異的な合併症を収集することができた。また、診断困難例・非典型例については遺伝子解析を補助診断として利用した。症状の幅が広い可能性が示された。

公開日・更新日

• 公開日: 2021-05-27
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201911018C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 対象の53疾患について、現行の診断基準の妥当性を検証するとともに未知の合併症について情報収集を行った。成人患者の現状把握と成人期特有の合併症についても情報収集を行った。類型化し、データベース化するための準備を進めている。既に遺伝子診断が行われ診断が確定した例については、臨床ゲノム情報統合データベースの病的バリアントデータベース等に提供し、将来の日本人病的バリアントデータベース構築の礎を築くことができたと考えた。
• 臨床的観点からの成果: 非典型的な症例について補助診断として遺伝子診断を行い、変異陽性例の症状幅を明らかにし、これに基づき診断基準を修正。集まった患者の情報から疾患概念の拡張、臨床診断基準の拡張と修正を行い、臨床診断基準の感度・特異度の向上を図った。遺伝子診断の結果は適宜、臨床ゲノム情報統合データベース事業と連携し早期診断体制を形作った。診断困難症例についても同様に研究班内で情報共有を図り、非典型例で遺伝子変異を認めない場合にはAMED「未診断疾患イニシアチブ」と連携し網羅的な遺伝子診断による疾患原因の究明を行った。
• ガイドライン等の開発: 当研究班が診断基準を策定した13先天異常症候群の遺伝学的検査が2020年度診療報酬改定において対象疾患となった。本研究班が遺伝子変異陽性の非典型例についての検討した結果をもとに要望した疾患群である。中央社会保険医療協議会第４５１回（２０２０年２月７日）
• その他行政的観点からの成果: 先天異常症候群の多くは、染色体細欠失により発症する。その診断にはマイクロアレイ染色体検査が必須である。本研究班は「診療において実施するマイクロアレイ染色体検査ガイダンス」(2020年3月30日)を発出した。このガイダンスはマイクロアレイ染色体検査キットの薬事申請に使用された。
• その他のインパクト: 該当なし。

発表件数

• 原著論文（和文）: 0件
• 原著論文（英文等）: 366件
• その他論文(和文): 85件
• その他論文(英文等): 16件
• 学会発表(国内学会): 55件
• 学会発表(国際学会等): 256件
• その他成果(特許の出願): 0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 2件 ; 協議会で審議1件、ガイダンス作成1件
• その他成果(普及・啓発活動): 78件 ; 市民向け普及・啓発20件、 講演会（学会）28件、 セミナー・教育30件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: T. Takenouchi, H. Okuno and K. Kosaki; Kosaki overgrowth syndrome: A newly identified entity caused by pathogenic variants in platelet-derived growth factor receptor-beta.; Am J Med Genet C Semin Med Genet. , 181 (4) , 650-657 (2019)
• 原著論文2: H. Murakami, T. Uehara, Y. Tsurusaki,et al.; Blended phenotype of AP4E1 deficiency and Angelman syndrome caused by paternal isodisomy of chromosome 15.; Brain Dev. , 42 (3) , 289-292 (2020)
• 原著論文3: R. Mori, H. Matsumoto, S. Muro, et al.; Loeys-Dietz Syndrome Presenting with Giant Bullae and Asthma.; J Allergy Clin Immunol Pract. , 8 (6) , 2058-2059 (2020)
• 原著論文4: S. Ayoub, N. Ghali, C. Angwin, D.et al.; Clinical features, molecular results, and management of 12 individuals with the rare arthrochalasia Ehlers-Danlos syndrome.; Am J Med Genet A , 182 (5) , 994-1007 (2020)
• 原著論文5: P. J. Van Der Sluijs, S. Jansen, S. A. Vergano,et al.; The ARID1B spectrum in 143 patients: from nonsyndromic intellectual disability to Coffin-Siris syndrome.; Genet Med. , 21 (6) , 1295-1307 (2019)
• 原著論文6: K. C. J. Nixon, J. Rousseau, M. H. Stone, et al.; A Syndromic Neurodevelopmental Disorder Caused by Mutations in SMARCD1, a Core SWI/SNF Subunit Needed for Context-Dependent Neuronal Gene Regulation in Flies.; Am J Hum Genet. , 104 (4) , 596-610 (2019)
• 原著論文7: T. Niihori, K. Nagai, A. Fujita,et al.; Germline-Activating RRAS2 Mutations Cause Noonan Syndrome.; Am J Hum Genet. , 104 (6) , 1233-1240 (2019)
• 原著論文8: S. Matsuno, M. Tsuji, R. Hikita, et al.; Clinical study of dentocraniofacial characteristics in patients with Williams syndrome.; Congenit Anom (Kyoto). , 59 (5) , 162-168 (2019)
• 原著論文9: F. Sekiguchi, Y. Tsurusaki, N. Okamoto,et al.; Genetic abnormalities in a large cohort of Coffin-Siris syndrome patients.; J Hum Genet. , 64 (12) , 1173-1186 (2019)
• 原著論文10: Y. Shoji, S. Ida, T. Niihori, et al.; Genotype-phenotype correlation analysis in Japanese patients with Noonan syndrome.; Endocr J. , 66 (11) , 983-994 (2019)
• 原著論文11: I. Umeki, T. Niihori, T. Abe,et al.; Delineation of LZTR1 mutation-positive patients with Noonan syndrome and identification of LZTR1 binding to RAF1-PPP1CB complexes; Hum Genet. , 138 (1) , 21-35 (2019)
• 原著論文12: K. Yamazawa, Y. Yamada, T. Kuroda,et al.; Spontaneous intramural duodenal hematoma as the manifestation of Noonan syndrome.; Am J Med Genet A , 176 (2) , 496-498 (2018)
• 原著論文13: T. Yoshizawa, S. Mizumoto, Y. Takahashi, S.et al.; Vascular abnormalities in the placenta of Chst14-/- fetuses: implications in the pathophysiology of perinatal lethality of the murine model and vascular lesions in human CHST14/D4ST1 deficiency.; Glycobiology , 28 (2) , 80-89 (2018)
• 原著論文14: K. Ueda, M. Yaoita, T. Niihori, et al.; Craniosynostosis in patients with RASopathies: Accumulating clinical evidence for expanding the phenotype.; Am J Med Genet A , 173 (9) , 2346-2352 (2017)
• 原著論文15: E. L. Wakeling, F. Brioude, O. Lokulo-Sodipe,et al.; Diagnosis and management of Silver-Russell syndrome: first international consensus statement.; Nat Rev Endocrinol , 13 (2) , 105-124 (2017)
• 原著論文16: S. Sakata, S. Okada, K. Aoyama,et al.; Individual Clinically Diagnosed with CHARGE Syndrome but with a Mutation in KMT2D. a Gene Associated with Kabuki Syndrome: A Case Report.; Front Genet , 8 , 210- (2017)
• 原著論文17: T. Isojima, S. Sakazume, T. Hasegawa,et al.; Validation of auxological reference values for Japanese children with Noonan syndrome and comparison with growth in children with Turner syndrome.; Clin Pediatr Endocrinol , 26 (3) , 153-164 (2017)
• 原著論文18: N. Kurahashi, N. Miyake, S. Mizuno,et al.; Characteristics of epilepsy in patients with Kabuki syndrome with KMT2D mutations.; Brain Dev , 39 (8) , 672-677 (2017)
• 原著論文19: T. Inoue, A. Nakamura, T. Fuke,et al.; Genetic heterogeneity of patients with suspected Silver-Russell syndrome: genome-wide copy number analysis in 82 patients without imprinting defects.; Clin Epigenetics , 9 , 52- (2017)
• 原著論文20: E. Imagawa, K. Higashimoto, Y. Sakai,et al.; Mutations in genes encoding polycomb repressive complex 2 subunits cause Weaver syndrome.; Hum Mutat , 38 (6) , 637-648 (2017)

公開日・更新日

• 公開日: 2021-06-03
• 更新日: 2024-05-23

収支報告書

• 文献番号: 201911018Z
• 報告年月日: 2021年03月22日

収入

• (1)補助金交付額: 24,999,000円
• (2)補助金確定額: 24,999,000円
• 差引額 [(1)-(2)]: 0円

支出

研究費 (内訳)	直接研究費	物品費	8,025,075円
		人件費・謝金	4,376,144円
		旅費	3,802,762円
		その他	3,035,224円
	間接経費		5,769,000円
	合計		25,008,205円

備考

備考

利息：3円、自己資金：9,202円

公開日・更新日

• 公開日: 2021-05-10
• 更新日: -