稀少てんかんに関する調査研究

文献情報

• 文献番号: 201911003A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 稀少てんかんに関する調査研究
• 課題番号: H29-難治等（難）-一般-010
• 研究年度: 令和1(2019)年度
• 研究代表者(所属機関): 井上 有史(独立行政法人国立病院機構静岡てんかん・神経医療センター 臨床研究部)

研究分担者(所属機関)

• 浜野晋一郎(埼玉県立小児医療センター神経科)
• 林　雅晴(淑徳大学看護栄養学部)
• 廣瀬伸一(福岡大学医学部)
• 本田涼子(独立行政法人国立病院機構長崎医療センター小児科)
• 池田昭夫(京都大学医学系研究科)
• 今井克美(独立行政法人国立病院機構静岡てんかん・神経医療センター　臨床研究部)
• 神　一敬(東北大学大学院医学系研究科)
• 嘉田晃子(独立行政法人国立病院機構名古屋医療センター臨床研究センター臨床研究企画管理部生物統計研究室)
• 柿田明美(新潟大学脳研究所)
• 加藤光広(昭和大学医学部)
• 川合謙介(自治医科大学医学部)
• 川上民裕(東北医科薬科大学医学部)
• 小林勝弘(岡山大学大学院医歯薬学総合研究科)
• 松石豊次郎(久留米大学高次脳疾患研究所)
• 松尾　健(東京都立神経病院脳神経外科)
• 青天目　信(大阪大学医学系研究科)
• 岡本伸彦(大阪母子医療センター遺伝診療科)
• 伊藤　進(東京女子医科大学医学部)
• 奥村彰久(愛知医科大学医学部)
• 齋藤明子(独立行政法人国立病院機構名古屋医療センター臨床研究センター臨床研究企画管理部臨床疫学研究室)
• 白石秀明(北海道大学病院)
• 白水洋史(独立行政法人国立病院機構西新潟中央病院脳神経外科)
• 齋藤貴志(国立精神・神経医療研究センター病院小児神経診療部)
• 菅野秀宣(順天堂大学脳神経外科)
• 高橋幸利(独立行政法人国立病院機構静岡てんかん・神経医療センター　臨床研究部)
• 山本　仁(聖マリアンナ医科大学医学部)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患政策研究
• 研究開始年度: 平成29(2017)年度
• 研究終了予定年度: 令和1(2019)年度
• 研究費: 17,000,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

稀少てんかんレジストリへの疾患登録、死因登録、病理登録を継続しつつ、指定難病および類縁疾患についての実態調査、診断基準の見直し、ガイドラインの作成、移行医療・難病ケアのモデル構築、通園や親の社会生活への影響の実態把握、他研究事業および他研究班との連携推進、情報提供・教育・啓発活動を行う。

研究方法

当研究班が担当する22の指定難病（先天性核上性球麻痺、アイカルディ症候群、片側巨脳症、限局性皮質異形成、神経細胞移動異常症、ドラベ症候群、海馬硬化症を伴う内側側頭葉てんかん、ミオクロニー欠神てんかん、ミオクロニー脱力発作を伴うてんかん、レノックス・ガストー症候群、ウエスト症候群、大田原症候群、早期ミオクロニー脳症、遊走性焦点発作を伴う乳児てんかん、片側痙攣片麻痺てんかん症候群、環状20番染色体症候群、ラスムッセン脳炎、PCDH19関連症候群、徐波睡眠期持続性棘徐波を示すてんかん性脳症、ランドウ・クレフナー症候群、スタージ・ウェーバー症候群、進行性ミオクローヌスてんかんを担当）につき疾患概要、診断基準、診療ガイドライン作成に取り組み、さらに、近縁疾患（自己免疫介在性脳炎・脳症、異形成性腫瘍、視床下部過誤腫症候群、CDKL5遺伝子関連てんかん、血管奇形に伴うてんかん、ビタミンB6依存性てんかん、欠神を伴う眼瞼ミオクローヌス、外傷によるてんかん、各種遺伝子変異を持ちてんかんを発症する先天異常症候群など）についても診断基準案の作成を試みる。その際、稀少てんかんレジストリに登録された症例の横断的な分析を参考にする。また、発作や併存症のデータ分析および難病制度の利用状況の分析に基づいた重症度評価案の改訂、保育所就園及び保護者就業についての実態調査、疾病学習についての新たな試みなども行う。

結果と考察

疾患レジストリには2733症例が登録された。指定難病を含む26のてんかん関連疾患の登録データから臨床症状や社会生活状況を検討したところ、てんかん発作の頻度、知的発達障害や神経精神症状等の併存症の重症度、諸種治療の可能性、生活状況について個々の疾患で大きな幅があることがわかり、症状を正確に把握して福祉的処遇を個別に考慮する必要がある。これらを反映させた重症度分類を提案した。
先天性核上性球麻痺、アイカルディ症候群、ラスムッセン脳炎の診療ガイドライン、神経細胞移動異常症、片側巨脳症のCQ、ビタミンB6依存性てんかんの診断基準の作成、ドラベ症候群の診断基準の検証、自己免疫性てんかんの診断アルゴリズムの提唱、スタージ·ウェーバー症候群やレノックス・ガストー症候群関連疾患の疾患概要の修正などをおこなった。
成人期への診療移行を検証するため、成人診療科へ転医した150例の実態を調査し、顔の見える関係のなかでの地域の多様性を理解し，柔軟な対応を可能とする情報共有、連携の必要性を把握した。また、難病患児の通園実態、家族生活への影響につき89名の家族からの調査回答を検討したところ、入園や通園の制限が1/5、園での発作対応の問題、親の就労に1/5で影響があることなどがわかり、保育のガイドライン策定の必要性が明らかになった。患児および家族のための体系的なてんかん教育プログラムを導入し、実践した。親の評価では、てんかんの知識、子どもの自律への促し、コーピング、ストレスの軽減に有意な効果がみられ、子どもでは知識が増えるとともに行動の改善が目立った。
死因研究のレジストリには42症例が登録された。特に原因不明の突然死が中年男性、睡眠中に多い（15例）ことが明らかになっている。また手術標本の病理中央診断のシステムを整え、正確な臨床診断、画像診断、術前診断に貢献、さらに遺伝子変異データベースによりドラベ症候群等の遺伝的背景の解明をすすめている。AMED他班との共同研究もおこない、医師主導治験の比較対照として63例を登録し、追跡調査を継続している。なお、指定難病制度の啓発活動は積極的に行い、「てんかんの指定難病ガイド」冊子を改訂・配布し、研究班主催の市民講演会を開催した。

結論

指定難病疾患につき、診療ガイドラインや診断基準の作成、疾患概要の修正、重症度分類の修正を行った。成人期への円滑な診療移行のための情報の周知および地域難病ケアシステムの構築を推進した。難病患児を有する家族への影響も調査した。指定難病の教育・啓発活動の必要性を考察し、実際に積極的に教育を行った。疾患レジストリには、死因研究、病理中央診断、遺伝子変異データベースとともに、今後もデータ蓄積が期待される。レジストリは他研究班との連携研究にも役立った。

公開日・更新日

• 公開日: 2021-07-01
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201911003B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 稀少てんかんに関する調査研究
• 課題番号: H29-難治等（難）-一般-010
• 研究年度: 令和1(2019)年度
• 研究代表者(所属機関): 井上 有史(独立行政法人国立病院機構静岡てんかん・神経医療センター 臨床研究部)

研究分担者(所属機関)

• 浜野晋一郎(埼玉県立小児医療センター神経科)
• 林　雅晴(淑徳大学看護栄養学部)
• 廣瀬伸一(福岡大学医学部)
• 本田涼子(独立行政法人国立病院機構長崎医療センター小児科)
• 池田昭夫(京都大学医学系研究科)
• 今井克美(独立行政法人国立病院機構静岡てんかん・神経医療センター　臨床研究部)
• 神　一敬(東北大学大学院医学系研究科)
• 嘉田晃子(独立行政法人国立病院機構名古屋医療センター臨床研究センター臨床研究企画管理部生物統計研究室)
• 柿田明美(新潟大学脳研究所)
• 加藤光広(昭和大学医学部)
• 川合謙介(自治医科大学医学部)
• 川上民裕(東北医科薬科大学医学部)
• 小林勝弘(岡山大学大学院医歯薬学総合研究科)
• 松石豊次郎(久留米大学高次脳疾患研究所)
• 松尾　健(東京都立神経病院脳神経外科)
• 青天目　信(大阪大学医学系研究科)
• 岡本伸彦(大阪母子医療センター遺伝診療科)
• 小国弘量(東京女子医科大学医学部)
• 伊藤　進(東京女子医科大学医学部)
• 奥村彰久(愛知医科大学医学部)
• 齋藤明子(独立行政法人国立病院機構名古屋医療センター臨床研究センター臨床研究企画管理部臨床疫学研究室)
• 白石秀明(北海道大学病院)
• 白水洋史(独立行政法人国立病院機構西新潟中央病院脳神経外科)
• 須貝研司(国立精神・神経医療研究センター病院小児神経診療部)
• 齋藤貴志(国立精神・神経医療研究センター病院小児神経診療部)
• 菅野秀宣(順天堂大学脳神経外科)
• 高橋幸利(独立行政法人国立病院機構静岡てんかん・神経医療センター　臨床研究部)
• 山本　仁(聖マリアンナ医科大学医学部)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患政策研究
• 研究開始年度: 平成29(2017)年度
• 研究終了予定年度: 令和1(2019)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

当研究班が担当する22の指定難病（先天性核上性球麻痺、アイカルディ症候群、片側巨脳症、限局性皮質異形成、神経細胞移動異常症、ドラベ症候群、海馬硬化症を伴う内側側頭葉てんかん、ミオクロニー欠神てんかん、ミオクロニー脱力発作を伴うてんかん、レノックス・ガストー症候群、ウエスト症候群、大田原症候群、早期ミオクロニー脳症、遊走性焦点発作を伴う乳児てんかん、片側痙攣片麻痺てんかん症候群、環状20番染色体症候群、ラスムッセン脳炎、PCDH19関連症候群、徐波睡眠期持続性棘徐波を示すてんかん性脳症、ランドウ・クレフナー症候群、スタージ・ウェーバー症候群、進行性ミオクローヌスてんかんを担当）につき必要な調査研究を行い、診断基準、重症度分類の検証、ガイドライン作成や啓発・教育、ケアモデル構築などを、学会等の関連機関、他研究事業および他研究班と連携しながら推進する。

研究方法

指定難病疾患および近縁疾患につき、診断基準の検証、重症度の実態調査、CQ・ガイドラインの作成、指定難病の運用状況・利用状況に関する調査を行い、また患者の病態、就園・就学・就労の実態、移行やケアに関する調査を行って、適切な制度の運用に関するデータを得る。その際、当班が運営する指定難病を含むてんかん関連疾患のレジストリのデータを参照する。疾患レジストリは横断・縦断登録を行い、また派生研究として死因や病理、遺伝子変異登録を考慮する。これらのデータを参照しつつ難病制度の改善に関する提案および実践を行う。

結果と考察

片側巨脳症、レノックス・ガストー症候群、ウエスト症候群、早期ミオクロニー脳症、遊走性焦点発作を伴う乳児てんかん、PCDH19関連症候群、スタージ・ウェーバー症候群について診断基準・個票・調査票の修正を行った。
指定難病の重症度を1304人について調査したところ、基準にあてはまらない人が23.8％おり、併存症等を考慮した重症度基準の改善の必要があった。疾患レジストリに登録された2733症例のデータでは発作頻度、併存症の重症度、治療可能性、生活状況について個々の疾患で大きな幅があり、福祉的処遇の個別考慮が可能な重症度分類を提案した。1647人の患者調査では、指定難病制度の利用率は9.6％と低く、啓発だけではなく、年齢帯および疾患による不利用の理由を検証し対策を講じる必要があることがわかった。
先天性核上性球麻痺、アイカルディ症候群、ラスムッセン脳炎につきCQおよび診療ガイドライン草案を策定した。片側巨脳症、神経細胞移動異常症ではCQを設定した。ドラベ症候群では130人の治療状況調査を行い、成人例での過少診断、知的障害が経年的な重度化、発作悪化につながる薬剤の使用が明らかになった。なお診断基準の感度は100%であった。ウエスト症候群では、27症例の2年間の縦断研究で発作は改善するも知的発達や神経精神症状の悪化がみられ、半数近くが寝たきりとなり、適切な支援の必要性が明らかにされた。国内調査で内側側頭葉てんかんの手術が減少していること、片側けいれん・片麻痺・てんかん症候群の減少が示唆された。成人診療科へ転医した難病150例の実態を調査し、顔の見える関係のなかでの柔軟な対応を可能とする情報共有、地域連携の必要性を把握した。難病89名の家族の調査回答から、入園や通園の制限が1/5、園での発作対応の問題、親の就労に1/5で影響があることなどがわかり、保育のガイドライン策定の必要性が明らかになった。患児および家族のための体系的なてんかん教育プログラムを導入し、てんかんの知識、子どもの自律への促し、コーピング、ストレスの軽減に有意な効果が親にみられ、子どもでは知識が増えるとともに行動が改善した。
難治てんかんでは死亡率が高いため死因研究レジストリを開始し、登録された42症例で突然死が15例と多かった。手術標本の病理中央診断のシステムを整え、正確な臨床診断に貢献できるようにした。遺伝子変異データベースを開始し難病の遺伝的背景を明らかにできるようにした。AMED他班との共同研究で医師主導治験の比較対照63例を登録し研究を継続した。「てんかんの指定難病ガイド」冊子を改訂・配布し、研究班主催の市民講演会も開催して難病制度の啓発活動に努めた。

結論

指定難病疾患につき、診療ガイドラインや診断基準の作成、疾患概要の修正、重症度の調査・分類の修正を行った。成人期への円滑な診療移行のための調査、地域ケアシステムの構築を推進した。難病患児を有する家族の調査、疾患教育を行った。疾患レジストリに死因研究、病理診断、遺伝子変異データベースを加え、他研究班との連携研究も行った。

公開日・更新日

• 公開日: 2021-07-01
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201911003C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 難治てんかんでは死亡率が高いため死因研究レジストリを開始し、登録された42症例では原因不明の突然死が中年男性、睡眠中に多い（15例）ことが明らかになっている。また手術標本の病理中央診断のシステムを整え、正確な臨床診断、画像診断、術前診断に貢献、さらに遺伝子変異データベースによりドラベ症候群等の遺伝的背景の解明をすすめている。AMED他班との共同研究もおこない、シロリムス医師主導治験の比較対照として63例を登録し、追跡調査を継続している。
• 臨床的観点からの成果: 疾患レジストリに2733症例が登録され、横断的な医学心理社会的分析を行っている。40例（27例はウエスト症候群）を２年間追跡した研究では、発作の改善は52%、悪化は12%であったが、知的発達正常は20％にとどまり、半数で悪化が認められた。自閉症の合併は35％、異常神経所見は63％でみられ、1/3が寝たきりとなっていた。ドラベ症候群の130人の治療状況調査を行い、成人例での過少診断、発作悪化につながる薬剤の使用が明らかになった。
• ガイドライン等の開発: 先天性核上性球麻痺、アイカルディ症候群、ラスムッセン脳炎につきCQおよび診療ガイドライン草案を策定した。片側巨脳症、神経細胞移動異常症ではCQを設定した。ウエスト症候群でガイドラインを作成中である。スタージウェーバー症候群で診断基準を修正した。指定難病候補疾患についても診断基準等の作成をすすめている。てんかんのある子どもと家族のためのてんかん学習プログラムを導入し、成果を得た。
• その他行政的観点からの成果: 1304例の指定難病の重症度調査で基準外が23.8％おり、2733症例の疾患登録データでは症状、併存症等で疾患により大きな差があり、重症度基準の改善が必要である。1647人の患者調査では、指定難病制度の利用率は9.6％と低く、啓発だけではなく、年齢帯および疾患による不利用を検証し対策を講じる必要がある。成人診療科へ転医した難病150例の実態を調査した。難病89名の家族調査から、入通園の制限、処遇、親の就労への影響があり、保育のガイドライン策定の必要性が示された。
• その他のインパクト: 担当する22の指定難病およびてんかんのある近縁指定難病を一般向けに平易に解説し、利用手続きや情報リソースを掲載した「てんかんの指定難病ガイド」の第2版（2020年、日興美術）を制作、公開（https://www.res-r.com/news/20200421/417/）し、関連医療・福祉・行政機関、患者団体等に配布した。 東京・大阪をはじめ各地域で市民公開講座等の啓発活動を積極的に行った。

発表件数

• 原著論文（和文）: 15件
• 原著論文（英文等）: 84件
• その他論文(和文): 78件
• その他論文(英文等): 2件
• 学会発表(国内学会): 153件
• 学会発表(国際学会等): 66件
• その他成果(特許の出願): 0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 27件 ; 冊子「てんかんの指定難病ガイド第2版」の作成・配布、パープルデー企画、講演会・セミナー・相談会等25件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Yoshiaki Yamamoto, Yukitoshi Takahashi, Hiroko Ikeda et al; Impact of CYP2C19 Phenotypes on Clinical Efficacy of Stiripentol in Japanese Patients With Dravet Syndrome; Ther Drug Monit , 42 (2) , 302-308 (2020); doi.10.1097/FTD.0000000000000676
• 原著論文2: Nitta N, Usui N, Kondo A et al; Semiology of hyperkinetic seizures of frontal versus temporal lobe origin; Epileptic Disord , 21 (2) , 154-165 (2019); doi.10.1684/epd.2019.1047
• 原著論文3: Yoshitomi S, Takahashi Y, Yamaguchi T et al; Efficacy and tolerability of perampanel in pediatric patients with Dravet syndrome; Epilepsy Res , 154 , 34-38 (2019); doi.10.1016/j.eplepsyres.2019.02.014
• 原著論文4: Yuri Narita, Shin-ichiro Hamano; Understanding of and misunderstandings regarding epilepsy: A survey of teachers in schools for special needs education in Japan; Epilepsy & Behavior , 96 , 160-164 (2019); doi.org/10.1016/j.yebeh.2019.04.023
• 原著論文5: Satoru Ikemoto, Shin-ichiro Hamano, Yuko Hirata et al; Perampanel in lissencephaly-associated epilepsy; Epilepsy & Behavior Case Reports , 11 , 67-69 (2019); doi.org/10.1016/j.ebcr.2019.01.001
• 原著論文6: Ohuchi Y, Akiyama T, Matsuhashi M et al.; High-frequency oscillations in a spectrum of pediatric epilepsies characterized by sleep-activated spikes in scalp EEG; Clinical Neurophysiology , 130 , 1971-1980 (2019); doi: 10.1016/j.clinph.2019.08.001
• 原著論文7: Shirozu H, Hashizume A, Masuda H et al.; Surgical strategy for focal cortical dysplasia based on the analysis of the spike onset and peak zones on magnetoencephalography; J Neurosurg , 1-13 (2019); doi: 10.3171/2019.6.JNS191058
• 原著論文8: Goto A, Ishii A, Shibata M, et al.; Characteristics of KCNQ2 Variants Causing Either Benign Neonatal Epilepsy or Developmental and Epileptic Encephalopathy; Epilepsia , 60 (9) , 1870-1880 (2019); doi: 10.1111/epi.16314
• 原著論文9: Ikemoto S, Hamano SI, Hirata Y et al.; Efficacy and serum concentrations of perampanel for treatment of drug resistant epilepsy in children, adolescents, and young adults: comparison of patients younger and older than 12 years; Seizure , 73 , 75-78 (2019); https://doi.org/10.1016/j.seizure.2019.10.023
• 原著論文10: Tsuchiya H, Endoh F, Akiyama T, et al.; Longitudinal correspondence of epilepsy and scalp EEG fast (40–200 Hz) oscillations in pediatric patients with tuberous sclerosis complex; Brain & Development , 42 , 663-674 (2020); doi: 10.1016/j.braindev.2020.06.001
• 原著論文11: Kobayashi K, Ohuchi Y, Shibata T et al; Detection of fast (40–150 Hz) oscillations from the ictal scalp EEG data of myoclonic seizures in pediatric patients; Brain & Development , 40 , 397-405 (2018); doi.org/10.1016/j.braindev.2019.07.006
• 原著論文12: Usui N, Kondo A, Nitta N et al; Surgical Resection of Amygdala and Uncus; Neurologia Medico-Chirurgica , 58 , 377-383 (2018); doi: 10.2176/nmc.oa.2018-0117
• 原著論文13: Tanaka Y, Sone T, Higurashi N et al; Generation of D1-1 TALEN isogenic control cell line from Dravet syndrome patient iPSCs using TALEN-mediated editing of the SCN1A gene; Stem Cell Res , 28 , 100-104 (2018); DOI: 10.1016/j.scr.2018.01.036
• 原著論文14: Tanaka Y, Higurashi N, Shirasu N et al; Establishment of a human induced stem cell line (FUi002-A) from Dravet syndrome patient carrying heterozygous R1525X mutation in SCN1A gene; Stem Cell Res , 31 , 11-15 (2018); DOI: 10.1016/j.scr.2018.06.008
• 原著論文15: Ikemoto S, Hamano S, Yokota S et al; Enhancement and bilateral synchronization of ripples in atypical benign epilepsy of childhood with centrotemporal spikes; Clinical Neurophysiology , 129 , 1920-1925 (2018); DOI: 10.1016/j.clinph.2018.06.023
• 原著論文16: Ikemoto S, Hamano S, Hirata Y, et al; Perampanel in lissencephaly-associated epilepsy; Epilepsy Behav Case Rep , 11 , 67-69 (2019); https://doi.org/10.1016/j.ebcr.2019.01.001
• 原著論文17: Inoue T, Akiyama T, Hanaoka Y et al; A case of vitamin B6-responsive West syndrome caused by severe traumatic brain injury; Epilepsy & Seizure , 10 , 114-119 (2018); https://doi.org/10.3805/eands.10.114
• 原著論文18: Narita Y, Hamano S; Understanding of and misunderstandings regarding epilepsy: A survey of teachers in schools for special needs education in Japan; Epilepsy & Behavior , 96 , 160-164 (2019); DOI:https://doi.org/10.1016/j.yebeh.2019.04.023
• 原著論文19: Kobayashi K, Ohuchi Y, Shibata T et al; Detection of fast (40–150 Hz) oscillations from the ictal scalp EEG data of myoclonic seizures in pediatric patients; Brain & Development , 40 , 397-405 (2018); DOI: 10.1016/j.braindev.2018.01.004
• 原著論文20: Kobayashi K, Endoh F, Ohmori I et al; Action of antiepileptic drugs on neurons.; Brain & Development , 42 , 2-5 (2020); doi: 10.1016/j.braindev.2019.07.006

公開日・更新日

• 公開日: 2021-06-07
• 更新日: 2024-05-23

収支報告書

• 文献番号: 201911003Z
• 報告年月日: 2021年03月15日

収入

• (1)補助金交付額: 20,000,000円
• (2)補助金確定額: 19,967,000円
• 差引額 [(1)-(2)]: 33,000円

支出

研究費 (内訳)	直接研究費	物品費	5,784,453円
		人件費・謝金	193,983円
		旅費	1,858,245円
		その他	9,130,803円
	間接経費		3,000,000円
	合計		19,967,484円

備考

備考

利息：63円、自己資金：421円

公開日・更新日

• 公開日: 2021-05-07
• 更新日: -