運動失調症の医療基盤に関する調査研究

文献情報

• 文献番号: 201911002A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: 運動失調症の医療基盤に関する調査研究
• 課題番号: H29-難治等（難）-一般-009
• 研究年度: 令和1(2019)年度
• 研究代表者(所属機関): 水澤 英洋(国立研究開発法人 国立精神・神経医療研究センター)

研究分担者(所属機関)

• 阿部　康二(岡山大学　医歯薬学総合研究科)
• 池田　佳生(群馬大学大学院　医学系研究科)
• 石川　欽也(東京医科歯科大学　医学部附属病院　長寿・健康人生推進センター)
• 宇川　義一(福島県立医科大学　医学部)
• 小野寺　理(新潟大学脳研究所)
• 勝野　雅央(名古屋大学大学院　医学系研究科)
• 吉良　潤一(九州大学大学院　医学研究院)
• 桑原　聡(千葉大学大学院　医学研究院)
• 佐々木　秀直(北海道大学大学院　医学研究院)
• 佐々木　征行(国立研究開発法人　国立精神・神経医療研究センター 病院)
• 高尾　昌樹(埼玉医科大学　医学部)
• 高嶋　博(鹿児島大学大学院　医歯学総合研究科)
• 瀧山　嘉久(山梨大学大学院　総合研究部医学域)
• 武田　篤(公立病院機構　仙台西多賀病院)
• 田中　章景(横浜市立大学大学院　医学研究科)
• 辻　省次(東京大学医学部附属病院)
• 花島　律子(鳥取大学　医学部医学科)
• 宮井一郎(社会医療法人大道会森之宮病院)
• 吉田　邦広(信州大学　医学部)
• 金谷　泰宏(東海大学　医学部)
• 大西　　浩文(札幌医科大学　医学部)
• 高橋　祐二(国立研究開発法人　国立精神・神経医療研究センター 病院)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患政策研究
• 研究開始年度: 平成29(2017)年度
• 研究終了予定年度: 令和1(2019)年度
• 研究費: 24,000,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

当研究班の対象疾患は脊髄小脳変性症(SCD)、多系統萎縮症(MSA)、痙性対麻痺(HSP)及び脳表ヘモシデリン沈着症(SH)である。共通課題として、診断基準・重症度指標・臨床調査個人票（個票）の検証と見直し・改訂による実態把握・診断精度向上・国際共同研究、ガイドラインの公開・普及と評価による診療の質の標準化、個票のデータ収集・分析による疫学解明、患者レジストリを活用した自然歴研究・診断支援・生体試料収集による診療・研究基盤および病型別自然歴確立と確定診断・病態解明、バイオマーカー開発による定量評価指標確立、治療法・リハビリテーション法の最適化と普及による診療支援を達成し、運動失調症の医療基盤を確立することである。

研究方法

特発性小脳失調症（IDCA）の診断基準案に基づく全国調査を実施する。MSA統一臨床評価尺度(UMSARS)の日本語訳を完成する。MSA分科会を立ち上げて早期診断基準を検討する。アンケート調査によりSHの診療の現状を明らかにする。小脳高次機能分科会を立ち上げて小脳に関連する高次機能障害の評価法を確立する。2018年に完成したSCD・MSA診療ガイドラインの周知・普及を推進する。厚生労働省の難治性疾患データベースを活用した疫学研究を行う。患者登録システムJ-CAT(Japan Consortium of ATaxias)を運営し、臨床・ゲノム情報の蓄積、リソースの収集を推進する。疾患別・地域別・小児期発症例の分子疫学を明らかにする。レジストリを活用した診断支援を行う。二次性小脳失調症の鑑別のため、自己抗体の検査体制の整備を進める。遺伝性SCDを対象とし全エクソーム解析(WES)を行う。赤外線深度センサー・視覚/記憶誘導性サッケード課題・3次元触覚/力覚インターフェイスデバイス・モーションキャプチャー・3軸加速度計を用いて小脳機能の定量的評価を行う。MAO-B選択的PET・末梢血単球表面マーカーのバイオマーカーとしての妥当性を検討する。HSPに対するITB療法の治療効果を多施設共同研究で検証する。ゲノム編集治療の可能性を検討する。リハビリテーション分科会を構成してSCD・MSAに対する短期集中リハの統一メニューの検討を行う。いずれの研究も該当する倫理指針を遵守し各倫理委員会で研究の審査と承認を得て行う。

結果と考察

51名のProbable IDCAの臨床情報が集積された。UMSARSの日本語版標準化に関する論文を準備した。MSA分科会で画像所見・起立性低血圧判定基準の緩和を取り入れた早期診断基準を提唱した。小脳における高次機能の評価スケールCCAS Scaleの日本語版を作成した。SHの臨床的特徴・診療の実態を明らかにした。SCD・MSA診療ガイドラインを刊行し、学会・講演会・総説等で活用を推進した。個票に基づき人工知能を用いた診断検討を行った。J-CATでは1460例の登録・1165検体のリソース収集・809例の一次スクリーニング・363例の病型確定を達成した。SCA31，SCA1，IDCAの前向き自然歴研究分科会の活動を開始した。J-CATで診療に関する相談に対応し、班全体として患者・家族会との連携を強化した。J-CATを活用した自己免疫性小脳失調症の診断支援体制を構築した。JASPAC及びMSAレジストリの臨床試料収集も順調に進捗した。地域別・病型別（SCA34・CANVAS・SCA36）・小児期発症SCDの分子疫学を解明した。WESにより新規原因遺伝子COA7を同定し臨床的特徴を明らかにした。赤外線深度センサー・サッケード課題・3次元触覚/力覚インターフェイスデバイス・モーションキャプチャー・3軸加速度計を用いて小脳機能の定量的評価を行い妥当性・有用性を検証した。MAO-B特異的PET、末梢血単球の分析を行いバイオマーカーの候補を同定した。ITB療法の痙性対麻痺に対する治療効果を検証した。DRPLA Tgマウスでゲノム編集治療の効果を確認した。リハビリテーション分科会において関連学会を通じてアンケート調査を行い、統一メニューを完成しホームページにて公開し普及を推進した。

結論

IDCA診断基準案の検証と全国調査の開始、MSA早期診断基準の提唱、小脳高次機能評価法の導入、SHの診療実態、診療ガイドライン刊行と普及・評価、患者登録システムの運用とそれを活用した診断支援・前向き自然歴研究開始、地域別・病型別・小児期発症例の疫学情報の充実、厚生労働省難治性疾患データベースの活用、生体試料収集、分子マーカー候補発見、運動失調症状の定量的評価法の確立、リハビリテーション法の確立と普及、治療支援の基盤構築を達成した。運動失調症の医療基盤の整備に向けて当初の目標を超える成果が達成された。

公開日・更新日

• 公開日: 2021-06-03
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201911002B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: 運動失調症の医療基盤に関する調査研究
• 課題番号: H29-難治等（難）-一般-009
• 研究年度: 令和1(2019)年度
• 研究代表者(所属機関): 水澤 英洋(国立研究開発法人 国立精神・神経医療研究センター)

研究分担者(所属機関)

• 阿部　康二(岡山大学大学院　医歯薬学総合研究科)
• 池田　佳生(群馬大学大学院　医学系研究科)
• 石川　欽也(東京医科歯科大学　医学部附属病院　長寿・健康人生推進センター)
• 宇川　義一(福島県立医科大学　医学部)
• 小野寺　理(新潟大学脳研究所)
• 勝野　雅央(名古屋大学大学院　医学系研究科)
• 吉良　潤一(九州大学大学院　医学研究院)
• 桑原　聡(千葉大学大学院　医学研究院)
• 佐々木　秀直(北海道大学大学院　医学研究院)
• 佐々木　征行(国立研究開発法人　国立精神・神経医療研究センター病院)
• 高尾　昌樹(埼玉医科大学　医学部)
• 高嶋　博(鹿児島大学大学院　医歯学総合研究科)
• 瀧山　嘉久(山梨大学大学院　総合研究部医学域)
• 武田　篤(国立病院機構　仙台西多賀病院)
• 田中　章景(横浜市立大学大学院　医学研究科)
• 辻　省次(東京大学医学部附属病院)
• 花島　律子(鳥取大学　医学部)
• 宮井　一郎(社会医療法人大道会森之宮病院)
• 吉田　邦広(信州大学　医学部)
• 金谷　泰宏(東海大学　医学部)
• 大西　浩文(札幌医科大学　医学部)
• 高橋　祐二(国立研究開発法人　国立精神・神経医療研究センター病院)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 難治性疾患政策研究
• 研究開始年度: 平成29(2017)年度
• 研究終了予定年度: 令和1(2019)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

当研究班の対象疾患は脊髄小脳変性症(SCD)、多系統萎縮症(MSA)、痙性対麻痺(HSP)及び脳表ヘモシデリン沈着症(SH)である。共通課題として、診断基準・重症度指標・臨床調査個人票（個票）の検証と見直し・改訂による実態把握・診断精度向上・国際共同研究、ガイドライン(GL)の公開・普及と評価による診療の質の標準化、個票のデータ収集・分析による疫学解明、患者レジストリを活用した自然歴研究・診断支援・生体試料収集による診療・研究基盤および病型別自然歴確立と確定診断・病態解明、バイオマーカー(BM)開発による定量評価指標確立、治療法・リハビリテーション(リハ)法の最適化と普及による診療支援を達成し、運動失調症の医療基盤を確立することである。

研究方法

特発性小脳失調症（IDCA）の診断基準案に基づく全国調査を実施する。MSA統一臨床評価尺度(UMSARS)の日本語訳を完成する。MSA分科会を立ち上げて早期診断基準を検討する。アンケート調査によりSHの診療の現状を明らかにする。小脳高次機能分科会を立ち上げて小脳に関連する高次機能障害の評価法を確立する。SCD・MSA診療GLを完成し周知・普及を推進する。厚生労働省の難治性疾患データベース(DB)を活用した疫学研究を行う。患者レジストリJ-CATを運営し、臨床・ゲノム情報の蓄積、リソースの収集を推進する。疾患別・地域別・小児期発症例の分子疫学を明らかにする。レジストリを活用した診断支援を行う。二次性小脳失調症の鑑別のため、自己抗体の検査体制の整備を進める。遺伝性SCDを対象とし全エクソーム解析(WES)を行う。赤外線深度センサー・視覚/記憶誘導性サッケード課題・3次元触覚/力覚インターフェイスデバイス・iPatax・モーションキャプチャー(MC)・3軸加速度計を用いて小脳機能の定量的評価を行う。MAO-B選択的PET・末梢血単球表面マーカーのBMとしての妥当性を検討する。HSPに対するITB療法の治療効果を多施設共同研究で検証する。ゲノム編集治療の可能性を検討する。リハ分科会を構成してアンケート調査を実施し、SCD・MSAに対するリハの統一メニューを作成する。いずれの研究も該当する倫理指針を遵守し各倫理委員会で研究の審査と承認を得て行う。

結果と考察

51名のProbable IDCAの臨床情報が集積された。UMSARSの日本語版を作成し標準化に関する論文を準備した。MSA分科会で早期診断基準を検討し、適正な自律神経障害・画像所見の判定基準を提唱した。小脳における高次機能の評価スケールCCAS scaleの日本語版を作成した。SHの臨床的特徴・診療の実態を明らかにした。2018年にSCD・MSA診療GLを刊行し、学会・講演会・総説等で活用を推進した。個票に基づき人工知能を用いた診断検討を行った。J-CATでは1460例の登録・1165検体のリソース収集・809例の一次スクリーニング・363例の病型確定を達成した。SCA31，SCA1，IDCAの前向き自然歴研究分科会の活動を開始した。J-CATで診療に関する相談に対応し、班全体として患者・家族会との連携を強化した。J-CATを活用した自己免疫性小脳失調症の診断支援体制を構築した。JASPAC及びMSAレジストリの臨床試料収集も順調に進捗した。地域別・病型別（SCA8・SCA34・CANVAS・SCA36）・小児期発症SCDの分子疫学を解明した。WESにより新規原因遺伝子COA7を同定しSCAN3と命名し臨床的特徴を明らかにした。赤外線深度センサー・サッケード課題・3次元触覚/力覚インターフェイスデバイス・iPatax・MC・3軸加速度計を用いて小脳機能の定量的評価を行い妥当性・有用性を検証した。MAO-B特異的PET、末梢血単球の分析を行いBM候補を同定した。ITB療法の痙性対麻痺に対する治療効果を多施設共同研究で検証した。DRPLA Tgマウスでゲノム編集治療の効果を確認した。リハ分科会において関連学会を通じてWebアンケート調査を行い、リハの統一メニューを完成しホームページにて公開し普及を推進した。

結論

IDCA診断基準案の検証と全国調査の開始、MSA早期診断基準の提唱、小脳高次機能評価法の導入、SHの診療実態、診療ガイドライン刊行と普及・評価、患者登録システムの運用とそれを活用した診断支援・前向き自然歴研究開始、地域別・病型別・小児期発症例の疫学情報の充実、厚生労働省難治性疾患データベースの活用、生体試料収集、BM候補発見、運動失調症状の定量的評価法の確立、リハ法の確立と普及、治療支援の基盤構築を達成した。運動失調症の医療基盤の整備に向けて当初の目標を超える成果が達成された。

公開日・更新日

• 公開日: 2021-06-03
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201911002C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 特発性小脳失調症の全国調査を実施し実態を解明した。南九州地域におけるFXTAS・RFC1関連疾患の有病率および臨床的特徴を明らかにした。多系統萎縮症小脳型の動物モデルを作成し、病態の悪化に関わるミクログリアを同定し、ヒト病理標本で類似のミクログリアを見出した。多系統萎縮症の診療評価スケール（UMSARS）の日本語訳を作成し、信頼性と妥当性を検証した。特発性運動失調症の診断基準を策定し論文公表した。
• 臨床的観点からの成果: 脳表ヘモジデリン沈着症の現状を把握した。特定疾患調査結果を活用して診断予測を行った。運動失調症（J-CAT）・痙性対麻痺（JASPAC）・多系統萎縮症のレジストリーが順調に発展した。小児期発症SCDの臨床像を明らかにした。統一リハビリテーションメニューを作成し公開した。ポリグルタミン病に対する蛋白質凝集阻害薬の第Ⅱ相試験を実施した。RFC1関連疾患の有病率および臨床的特徴を明らかにした。
• ガイドライン等の開発: 脊髄小脳変性症・多系統萎縮症診療ガイドライン(GL)2018 (南江堂)が、2018年5月に出版され診療向上に貢献している。J-CATを活用し最新の分子疫学のエビデンスを創出した。分科会での検討に基づき、多系統萎縮症の早期診断基準を作成し活用するとともに、IDCA・SCA31・SCA1の病型別自然歴研究を進めた。重症度や障害に応じたリハビリテーション統一メニューと教育用動画を公開した。
• その他行政的観点からの成果: 脊髄小脳変性症・多系統萎縮症診療GL2018は診療の標準化に、IDCAの診断基準案は診断精度向上に貢献した。J-CATは全国からの遺伝子検査依頼に応える形で、診断精度向上・均霑化に貢献し、定量的分析を可能にしている。小脳機能評価法の開発・バイオマーカーの検出は、予後評価・治療効果判定に活用され行政に貢献する。脊髄小脳変性症・多系統萎縮症に対するリハビリテーションに関する診療報酬改定に貢献した。
• その他のインパクト: 研究班がサポートしてきた小脳研究会が小脳システム研究会と統合され、日本小脳学会として活動を開始し、2023年3月25日に第13回学術集会・総会が開催された。日本神経学会、日本リハビリテーション医学会、日本パーキンソン病・運動障害疾患コングレスなどにてシンポジウム・教育講演を開催し、診療ガイドラインの普及、研究班の成果の周知に務めた。

発表件数

• 原著論文（和文）: 3件
• 原著論文（英文等）: 99件
• その他論文(和文): 44件
• その他論文(英文等): 2件
• 学会発表(国内学会): 86件
• 学会発表(国際学会等): 20件
• その他成果(特許の出願): 0件
• その他成果(特許の取得): 1件
• その他成果(施策への反映): 1件 ; 日本小脳学会を設立し、患者・家族会にも参加してもらって運動失調症の研究・診療・教育に貢献した。
• その他成果(普及・啓発活動): 6件 ; いしかわSCD・MSA友の会医療講演会、交流第7回国際多系統萎縮症コングレス開催、北米・日本・豪州・英国患者会開催、全国SCD・MSA友の会活動3件

特許

• 特許の名称: 遺伝性疾患の検出方法
• 詳細情報: 分類: ; 特許番号: 特許第6378529号 ; 権利者名: 髙嶋 博, 樋口雄二郎 ; 出願年月日: 20140428 ; 取得年月日: 20180803 ; 国内外の別: 国内

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Hama Y, Saitoh Y, Imabayashi E, et al; 18 F-THK5351 positron emission tomogrScheinker aphy imaging for Gerstmann-Sträussler-disease. ; J Neurol Sci. , 441 , 120379-120379 (2022); 10.1016/j.jns.2022.120379
• 原著論文2: Takahashi Y, Date H, Oi H, et al; Six years’ accomplishment of the Initiative on Rare and Undiagnosed Diseases: nationwide project in Japan to discover causes, mechanisms, and cures. ; J Hum Genet. , 67 (9) , 505-513 (2022); 10.1038/s10038-022-01025-0
• 原著論文3: Matsushima M, Yabe I, Kanatani Y, et al; Multiple system atrophy in Hokkaido, Japan: a prospective registry study of natural history and symptom assessment scales followed for 5 years.; BMJ Open. , 11 (2) (2021); 110.1136/bmjopen-2020-045100
• 原著論文4: Kikuchi JK, Nagashima Y, Mano T, et al; Cerebellar Ataxia as a Common Clinical Presentation Associated with DNMT1 p.Y511H and a Review of the Literature.; J Mol Neurosci. , 71 (9) , 1796-1801 (2021); 10.1007/s12031-020-01784-5.
• 原著論文5: Chikada A, Mitsui J, Matsukawa T, et al; Reliability and validity of Japanese version of Unified Multiple System Atrophy Rating Scale.; Neurol Clin Neurosci. , 9 (2) , 171-180 (2021); 10.1111/ncn3.12477.
• 原著論文6: Kishimoto Y, Hashizume A, Imai Y, et al; Quantitative evaluation of upper limb ataxia in spinocerebellar ataxias.; Ann Clin Transl Neurol , 9 (4) , 529-539 (2022); 10.1002/acn3.51528
• 原著論文7: Kurumada K, Sugiyama A, Hirano S, et al; Pareidolia in Parkinson’s disease and multiple system atrophy.; Parkinsons Dis. , 2704755 (2021); 10.1155/2021/2704755.
• 原著論文8: Wang J, Sugiyama A, Yokota H, et al; Diagnostic efficacy of the magnetic resonance T1w/T2w ratio for the middle cerebellar peduncle in multiple system atrophy and spinocerebellar ataxia: A preliminary study.; PLoS One. , 17 (4) , -e0267024--e0267024 (2022); 10.1371/journal.pone.0267024.
• 原著論文9: Higuchi Y, Ando M, Takashima H, et al; Prevalence of Fragile X-Associated Tremor/Ataxia Syndrome in Patients with Cerebellar Ataxia in Japan.; Cerebellum. , 21 , 851-860 (2021); 10.1007/s12311-021-01323-x.
• 原著論文10: Koyano S, Yagishita S, Tada M, et al; Parallel Appearance of Polyglutamine and Transactivation-Responsive DNA-Binding Protein 43 and Their Complementary Subcellular Localization in Brains of Patients With Spinocerebellar Ataxia Type 2.; J Neuropathol Exp Neurol. , 81 (7) , 535-544 (2022); 10.1093/jnen/nlac032.
• 原著論文11: Hata T, Nan H, Koh K, et al; A clinical and genetic study of SPG31 in Japan.; J Hum Genet. , 67 , 421-425 (2022); 10.1038/s10038-022-01021-4.
• 原著論文12: Chikada A, Mitsui J, Matsukawa T, et al; Reliability and validity of Japanese version of Unified Multiple System Atrophy Rating Scale.; Neurol Clin Neurosci. , 9 (2) , 171-180 (2021); 10.1111/ncn3.12477.
• 原著論文13: Koh K, Tsuchiya M, Ishiura H, et al; Chédiak-Higashi syndrome presenting as a hereditary spastic paraplegia.; J Hum Genet. , 67 (2) , 119-121 (2022); 10.1038/s10038-021-00977-z.
• 原著論文14: Shirota Y, Hanajima R, Shimizu T, et al; Quantitative Evaluation of Cerebellar Function in Multiple System Atrophy with Transcranial Magnetic Stimulation.; Cerebellum. , Apr;21 (2) , 219-224 (2022); 10.1007/s12311-021-01293-0.
• 原著論文15: Koh K, Takaki R, Ishiura H, et al; SPG9A with the new occurrence of an ALDH18A1 mutation in a CMT1A family with PMP22 duplication: case report.; BMC Neurol. , Feb 11; 21 (1) , 64- (2021); 10.1186/s12883-021-02087-x.
• 原著論文16: Kikuchi JK, Nagashima Y, Mano T, et al; Cerebellar Ataxia as a Common Clinical Presentation Associated with DNMT1 p.Y511H and a Review of the Literature.; J Mol Neurosci. , Sep;71 (9) , 1796-1801 (2021); 10.1007/s12031-020-01784-5.
• 原著論文17: Shimizu T, Tsutsumi R, Shimizu K, et al; Differential effects of thyrotropin releasing hormone (TRH) on motor execution and motor adaptation process in patients with spinocerebellar degeneration.; J Neurol Sci. , Aug 15 (415) , 116927- (2020); 10.1016/j.jns.2020.116927.
• 原著論文18: Matsushima A, Maruyama Y, Mizukami N, et al; Gait training with a wearable curara® robot for cerebellar ataxia: a single-arm study.; Biomed Eng Online , 20 (1) , 90- (2021); 10.1186/s12938-021-00929-w.
• 原著論文19: Hama Y, Date H, Fujimoto A, et al; A Novel de novo KIF1A Mutation in a Patient with Ataxia, Intellectual Disability and Mild Foot Deformity. ; Cerebellum. (2022); 10.1007/s12311-022-01489-y
• 原著論文20: 春山幸志郎, 川上途行, 宮井一郎他; COVID-19パンデミックが脊髄小脳変性症および多系統萎縮症患者の心身機能・活動・参加に及ぼす影響.; Jpn J Rehabil Med. , 59 (7) , 714-724 (2022); https://doi.org/10.2490/jjrmc.21058

公開日・更新日

• 公開日: 2021-07-01
• 更新日: 2024-05-23

収支報告書

• 文献番号: 201911002Z
• 報告年月日: 2021年03月16日

収入

• (1)補助金交付額: 31,200,000円
• (2)補助金確定額: 31,197,000円
• 差引額 [(1)-(2)]: 3,000円

支出

研究費 (内訳)	直接研究費	物品費	8,922,542円
		人件費・謝金	2,675,655円
		旅費	2,829,929円
		その他	9,569,320円
	間接経費		7,200,000円
	合計		31,197,446円

備考

備考

自己資金：446円

公開日・更新日

• 公開日: 2021-05-07
• 更新日: -