アトピー性皮膚炎の予防・治療法の開発及び確立に関する研究

文献情報

• 文献番号: 201126003A
• 報告書区分: 総括
• 研究課題名: アトピー性皮膚炎の予防・治療法の開発及び確立に関する研究
• 課題番号: H21-免疫・一般-003
• 研究年度: 平成23(2011)年度
• 研究代表者(所属機関): 清水 宏(北海道大学 大学院医学研究科)

研究分担者(所属機関)

• 戸倉　新樹(浜松医科大学　医学部)
• 秋山　真志(名古屋大学　大学院医学系研究科)
• 有田　賢(北海道大学　大学院医学研究科)
• 乃村　俊史(北海道大学　北海道大学病院)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 免疫アレルギー疾患等予防・治療研究
• 研究開始年度: 平成21(2009)年度
• 研究終了予定年度: 平成23(2011)年度
• 研究費: 24,300,000円
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

近年の我々の研究によって、フィラグリン遺伝子変異が日本人アトピー性皮膚炎（以下、AD）の主要な病因であることが明らかになった。本研究は、この事実に基づき、①フィラグリン遺伝子変異の有無を指標としたADのテーラーメイド治療の確立、②フィラグリンをターゲットにしたADの新しい治療法（リードスルー治療）、予防法の開発を目指すものである。

研究方法

フィラグリン遺伝子変異の有無を指標としたテーラーメイド治療の確立には、変異を持つAD患者と変異を持たないAD患者を多数収集する必要があるため、平成22年度に引き続き、AD患者の収集と、フィラグリン遺伝子変異検索を行った。次に、16歳未満の小児AD患者を対象に、フィラグリン遺伝子変異の有無を指標としたADのテーラーメイド治療の確立に向けた介入試験を企画し、北海道大学病院倫理委員会に申請を行った。
また、ナンセンス変異を持つルシフェラーゼ遺伝子とGFP遺伝子を用いて、リードスルー活性を測定可能なレポータージーンアッセイを確立し、19,992個の化合物ライブラリーをスクリーニングした。

結果と考察

約250例のAD患者のリクルートに成功し、新規変異を含む、10種類のフィラグリン遺伝子変異を同定することに成功した。これらの結果をもとに、フィラグリン遺伝子変異の有無を指標としたADのテーラーメイド治療の確立に向けた介入試験を企画し、北海道大学病院倫理委員会の承認を得ることに成功した。今回承認された介入試験により、これまで全く不明であった、フィラグリン遺伝子変異の有無によるADの治療効果の差異が明らかになり、テーラーメイド治療の確立に繋がるものと期待される。また、フィラグリンをターゲットにしたADの新規治療法の開発（リードスルー治療）に向けて、ドラッグスクリーニングを行い、約50個のヒット化合物を同定した。これらの化合物は、強いリードスルー活性を持つことが予想され、今後アトピー性皮膚炎や種々の遺伝性疾患への臨床応用につながることが期待される。

結論

ADに対する治療は現状では対症療法が主体であるが、フィラグリン遺伝子変異をターゲットとした、テーラーメイド治療とリードスルー治療の確立により、病因に則した新たな治療戦略の開発が期待できる。

公開日・更新日

• 公開日: 2012-06-07
• 更新日: -

文献情報

• 文献番号: 201126003B
• 報告書区分: 総合
• 研究課題名: アトピー性皮膚炎の予防・治療法の開発及び確立に関する研究
• 課題番号: H21-免疫・一般-003
• 研究年度: 平成23(2011)年度
• 研究代表者(所属機関): 清水 宏(北海道大学 大学院医学研究科)

研究分担者(所属機関)

• 戸倉　新樹(浜松医科大学　医学部)
• 秋山　真志(名古屋大学　大学院医学系研究科)
• 有田　賢(北海道大学　大学院医学研究科)
• 乃村　俊史(北海道大学　北海道大学病院)

• 研究区分: 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 免疫アレルギー疾患等予防・治療研究
• 研究開始年度: 平成21(2009)年度
• 研究終了予定年度: 平成23(2011)年度
• 研究者交替、所属機関変更: -

研究報告書（概要版）

研究目的

近年の我々の研究によって、フィラグリン遺伝子変異が日本人アトピー性皮膚炎（以下、AD）の主要な病因であることが明らかになった。本研究は、この事実に基づき、①フィラグリン遺伝子変異の有無を指標としたADのテーラーメイド治療の確立、②フィラグリンをターゲットにしたADの新しい治療法（リードスルー治療）、予防法の開発を目指すものである。

研究方法

フィラグリン遺伝子変異の有無を指標としたテーラーメイド治療の確立には、変異を持つAD患者と変異を持たないAD患者を多数収集する必要があるため、まず、AD患者の収集と、フィラグリン遺伝子変異検索を行った。また、同時に気管支喘息患者DNAについてもフィラグリン遺伝子変異をスクリーニングした。次に、16歳未満の小児AD患者を対象に、フィラグリン遺伝子変異の有無を指標としたADのテーラーメイド治療の確立に向けた介入試験を企画し、北海道大学病院倫理委員会に申請を行った。
リードスルー治療の開発に向けては、ナンセンス変異を持つルシフェラーゼ遺伝子とGFP遺伝子を用いて、リードスルー活性を測定可能なレポータージーンアッセイを確立し、19,992個の化合物ライブラリーをスクリーニングした。

結果と考察

約250例のAD患者をリクルートし、10種類のフィラグリン遺伝子変異を同定した。これらの変異はAD患者の約30%が有していた。また、AD合併気管支喘息患者のほうが、非合併患者と比べて、有意にフィラグリン遺伝子変異を有していた。これらの結果をもとに、フィラグリン遺伝子変異の有無を指標としたADのテーラーメイド治療の確立に向けた介入試験を企画し、北海道大学病院倫理委員会の承認を得ることに成功した。今回承認された介入試験により、フィラグリン遺伝子変異の有無によるADの治療効果の差異が明らかになり、テーラーメイド治療の確立に繋がるものと期待される。また、リードスルー治療薬の開発に向けて、ドラッグスクリーニングを行い、約50個のヒット化合物を同定した。これらの化合物は、強いリードスルー活性を持つことが予想され、今後アトピー性皮膚炎への臨床応用につながることが期待される。

結論

ADに対する治療は現状では対症療法が主体であるが、フィラグリン遺伝子変異をターゲットとした、テーラーメイド治療とリードスルー治療の確立により、病因に則した新たな治療戦略の開発が期待できる。

公開日・更新日

• 公開日: 2012-06-07
• 更新日: -

行政効果報告

• 文献番号: 201126003C

成果

• 専門的・学術的観点からの成果: 日本人アトピー患者の集積を進め、新規変異を含む１０種類のフィラグリン遺伝子変異を同定した。また、同変異を指標とした小児アトピー性皮膚炎患者への介入試験を企画し、北海道大学病院倫理委員会の承認を得ることに成功し、試験を開始した。フィラグリンをターゲットとした新しいアトピー性皮膚炎の治療法の開発に向け、リードスルー治療薬の開発を進め、複数の候補化合物を同定した。
• 臨床的観点からの成果: フィラグリン遺伝子変異がアトピー性皮膚炎の発症において、重要であることを明らかにできた。また、他のグループに先駆けて、新規遺伝子変異を同定することもできた。フィラグリン遺伝子変異を指標としたアトピーの介入試験はこれまで行われておらず、新しい知見が得られるものと期待される。また、今回同定したリードスルー薬はアトピー以外の遺伝性疾患の新しい治療として期待される。
• ガイドライン等の開発: ガイドラインの開発には至っていないが、アトピー性皮膚炎の一部がフィラグリン遺伝子変異をベースに発症することが明らかになっており、今後、フィラグリン遺伝子変異の有無により、アトピーが病因に基づいて細分化されていくことが期待される。
• その他行政的観点からの成果: フィラグリン遺伝子変異を指標としたアトピーの介入試験を開始しており、これが終了すれば、アトピーの新しい治療ガイドラインの開発が期待できるため、医療費の削減が期待できる。また、リードスルー治療の開発は、アトピー性皮膚炎のみならず、種々の遺伝性疾患に苦しむ患者への大きな福音となることが期待される。
• その他のインパクト: 特になし。

発表件数

• 原著論文（和文）: 3件
• 原著論文（英文等）: 26件
• その他論文(和文): 6件
• その他論文(英文等): 5件
• 学会発表(国内学会): 24件
• 学会発表(国際学会等): 16件
• その他成果(特許の出願): 0件 ; 「出願」「取得」計0件
• その他成果(特許の取得): 0件
• その他成果(施策への反映): 0件
• その他成果(普及・啓発活動): 0件

主な原著論文20編（論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る）

• 原著論文1: Hsu CK, Akiyama M, Shimizu H; Update on filaggrin mutations and atopic dermatitis.; Expert Rev Dermatol (2012)
• 原著論文2: Osawa R, Akiyama M, Shimizu H; Filaggrin gene defects and the risk of developing allergic disorders.; Allergol Int , 60 (1) , 1-9 (2011); 10.2332/allergolint.10-RAI-0270
• 原著論文3: Osawa R, Konno S, Akiyama M, et al; Japanese-specific filaggrin gene mutations in Japanese patients suffering from atopic eczema and asthma.; J Invest Dermatol , 130 (12) , 2834-2836 (2010); 10.1038/jid.2010.218
• 原著論文4: Nomura Y, Akiyama M, Nomura T, et al; Chromosome 11q13.5 variant: No association with atopic eczema in the Japanese population.; J Dermatol Sci , 59 (3) , 210-212 (2010); 10.1016/j.jdermsci.2010.06.010

公開日・更新日

• 公開日: 2015-04-21
• 更新日: 2018-06-26

収支報告書

• 文献番号: 201126003Z