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文献情報

文献番号 201328024B
報告書区分 総合
研究課題 薬剤性肺障害に関する包括的研究
課題番号 H24-医薬-指定-012
研究年度 平成25(2013)年度
研究代表者(所属機関) 久保 惠嗣(信州大学医学部 内科学第一講座) 
研究分担者(所属機関) 巽 浩一郎(千葉大学大学院医学研究院呼吸器内科学)、弦間 昭彦(日本医科大学医学(系)研究科(研究院)呼吸器内科 )、徳田 均(社会保険中央総合病院呼吸器内科)、斎藤 嘉朗(国立医薬品食品衛生研究所 )、服部 登(広島大学大学院医歯薬学総合研究科呼吸器内科)、太田 正穂(信州大学医学部法医学)、花岡 正幸(信州大学医学部内科学第一講座) 
研究区分 厚生労働科学研究費補助金 健康安全確保総合研究 医薬品・医療機器等レギュラトリーサイエンス総合研究
開始年度 平成24(2012)年度
終了予定年度 平成25(2013)年度
研究費  
研究者交替、所属機関変更  

研究報告書(概要版)

概要版 研究目的:
薬剤性肺障害は、分子標的治療薬や生物学的製剤の開発・上市に伴い、頻度の増加のみならず、新病態の出現など新展開をみせている。本研究では、薬剤性肺障害を、臨床的な観点および、基礎的な観点などから幅広く包括的に研究する。
研究方法:
臨床的検討として、本邦における薬剤性肺障害の実態を把握するため、独立行政法人医薬品医療機器総合機構(PMDA) のホームページ上で公開されている薬剤性肺障害の医薬品毎の集計値を収集した。さらに高頻度に薬剤性肺障害をきたす分子標的治療薬に着目し、薬剤ごとの発現状況(発現率と死亡率)について、各製薬企業が公表した製造販売後調査成績(主に全例調査成績)に基づいて検討した。 各薬剤性肺障害の臨床経過、画像所見などを検討するために研究者の所属施設で発症した症例および、製薬企業による医薬品副作用症例報告に報告された、全国の医療機関で診断された症例を解析した。 遺伝子学的検討として、間質性肺炎の血清学的マーカーに着目して検討を行った。特発性間質性肺炎(IIPs)と診断された249例と健常人 440例を対象とし、血清KL-6と血清SP-D値を測定した。さらに末梢血から抽出したゲノムDNAを用いて、MUC1およびSFTPD遺伝子の単塩基多型(SNPs)のタイピングを行った。 発症に関与する遺伝子多型を検討するため、薬剤性肺障害群と薬剤性肺障害を高頻度に発症する薬剤を使用しながら発症していない非発症群を対象とし、血液から自動DNA抽出器を用いてDNAを得た。このDNAを用いて、HLAタイピングと、Genome-Wide Association Study (GWAS)で同定された薬剤性肺障害に統計学的有意な相関を示す遺伝子のSNPsのうち、HIVEP3とNME7遺伝子の相関に関する確認試験を行った。さらに、薬剤性肺障害患者18例および健常人2,878例を対象にゲノム網羅的遺伝子多型測定を行った結果を用いて、関連解析を行い、1番染色体に着目し検討を行った。
結果と考察:
PMDAの公表資料の解析では肺障害の原因薬剤上位30品目中、21品目を抗悪性腫瘍薬が占めていた。ベバシズマブ等の抗体医薬品が7例、エルロチニブ等の低分子分子標的薬が4例と、近年の承認数・使用数の増加に伴い、上位を占めるようになってきた。しかし、薬剤性肺障害の発現頻度と予後は分子標的治療薬ごとに大きく異なり、mTOR阻害薬であるエベロリムスの発現頻度は22.9%と突出して多いが、予後は良好であった。一方ソラフェニブ、パニツマブなどによる肺障害の発現頻度は低いが、予後は不良であった。 薬剤性肺障害の臨床背景検討のために、119例を解析した。胸部画像所見は種々のびまん性肺疾患と類似した陰影であり、多様であった。治療としては原因薬剤の中止、副腎皮質ステロイド薬の投与などが行われ、重症例では免疫抑制薬が併用された。多くの症例は改善したが、4例の死亡例もあった。薬剤性肺障害の臨床像は薬剤ごと、また基礎疾患ごとに多彩であり、積極的に疑うことが診断には必要であると思われる。  血清学的マーカーに関する検討では、血清KL-6値はMUC1遺伝子内の1種類のSNPsと、血清SP-D値はSFTPD遺伝子内の3種類のSNPsと有意な相関を認めた。  発症に関与する遺伝子に関しては、発症群と健常人201人との相関解析で、発症群においてHLA-DRB1*04:05、-DQB1*04:01、C*01:02 がアリル頻度の有意差を示した。また、HIVEP3遺伝子内の3種類のSNPsおよび、NME7遺伝子内の3種類のSNPsは相関を示した。HIVEP3は急性炎症やアポトーシスなど免疫反応に中心的役割を果たす転写因子と競合作用し、転写因子を調節すると言われている。また、NME7は細胞分裂時に働く重要な分子、さらに遺伝子発現の減弱は癌抑制遺伝子の活性に影響すると言われている。これら遺伝子と薬剤肺障害発症との因果関係について機能的解析を含めた、より詳細な解析が必要である。1番染色体の解析では、多重検定補正後も有意となるSNPsが21種見出され、このうち免疫関連の遺伝子上に位置するSNPsが3種、遺伝子の直近に位置するSNPsが2種であった。
結論:
抗悪性腫瘍薬などによる薬剤性肺障害の臨床像は多彩であり、ときに重篤な経過をとりうる。肺障害発症の予測因子あるいは発症の早期診断につながるような遺伝子学的、血清学的マーカーの研究、開発が必要である。
公開日 2015年04月28日
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公開日・更新日

公開日 2015年03月02日
更新日 -

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公開日 2015年04月28日
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