概要版

文献情報

文献番号 201323004B
報告書区分 総合
研究課題 線維筋痛症をモデルとした慢性疼痛機序の解明と治療法の確立に関する研究
課題番号 H23-痛み-一般-007
研究年度 平成25(2013)年度
研究代表者(所属機関) 松本 美富士(東京医科大学 医学部医学総合研究所) 
研究分担者(所属機関) 植田 弘師(長崎大学大学院医歯薬学総合研究科分子薬理学)、中島 利博(東京医科大学医学総合研究所運動器部門)、岡 寛(東京医科大学八王子医療センターリウマチ性疾患治療センター)、行岡 正雄(行岡病院整形外科)、宮岡 等(北里大学医学部精神医学)、横田 俊平(横浜市立大学大学院医学研究科発生生育小児医療学)、臼井 千恵(順天堂大学練馬病院精神科)、山野 嘉久(聖マリアンナ医科大学難病治療研究センター)、長田 賢一(聖マリアンナ医科大学医学部精神神経科)、倉恒 弘彦(関西福祉科学大学健康福祉学部) 
研究区分 厚生労働科学研究費補助金 疾病・障害対策研究分野 慢性の痛み対策研究
開始年度 平成23(2011)年度
終了予定年度 平成25(2013)年度
研究費  
研究者交替、所属機関変更  

研究報告書(概要版)

概要版 研究目的:
本邦線維筋痛症(FM)患者は200万人と推計され、その病因・病態は不明で、治療・ケアなど診療体制が未だ整っていない。本研究班は臨床研究→病態解明→病因究明という3つのステップからなり、病因解明、病態解明、治療研究の3分科会よりなり、包括的アプローチを行う。目標は病因・病態解明、全国的なリエゾン診療ケア体制の確立、臨床データのデータベース化、プライマリケア医を対象とした診断基準の提唱、治療・ケアの均てん化のためにガイドラインの改訂、治療薬の開発と評価法の確立である。
研究方法:
病因解明:モデル動物の作成を行い、モデル動物を用いた病因・病態解析、FM患者にPET-CT解析を用いて脳内責任領域の同定、分子イメージングによる脳内神経炎症を検討する。 病態解明:臨床バンクとDNAを含む検体バンクからなる研究プラットフォームの構築と利用モデルとしてリンパ球を用いた痛みの分子情報伝達系の解析、診断バイオマーカーの検索を行う。 治療研究:患者のリエゾン的ケアネットワークの確立、本症の従来薬による医療保険への適応の評価、非薬物療法として鍼灸治療の疫学調査、小児のFMの治療法の確立、FMと極めて密接な関連のある慢性疲労症候群(CFS)の認知度、合併率の調査、診療ガイドラインの改定を試みる。
結果と考察:
病因:モデルマウスにプレガバリン、ミルタザピン、ピロカルピン、ドネペジルの脳内、腹腔内単回、反復投与は全身性の疼痛抑制、持続的な潜時の回復、治療標的が脳内の存在、脳内の疼痛関連領域の遺伝子発現解析で中脳水道周辺灰白質のセロトニントランスポーター、視床下部のアドレナリンα2受容体遺伝子が慢性疼痛原因候補遺伝子と示唆された。FDG-PET-CT 解析によりFMの責任脳内局在として上前頭回、中前頭回、下前頭回、島、角回での糖代謝の上昇、前帯状回、上中頭回での糖代謝の低下が認めら、CFS研究班との共同研究でFMを合併したCFS症例でPET-CT(脳内炎症マーカーである活性型ミクログリアに発現するTranslocator proteinのリガンドを使用)解析で視床、中脳、橋などの脳幹部や帯状回、扁桃体、海馬などに神経炎症が存在し、神経炎症の程度と疲労、痛み、認知機能の障害などと相関がみられ、特に視床での神経炎症の程度と痛みは極めて高い相関がみられており、CFSとFMを併発した患者における全身の激しい痛みはこのような神経炎症の関与が推測された。 病態解析:研究プラットフォームとして、症例・検体のデータバンクを構築、標準化された研究が可能となった。病態研究のために疼痛の主要シグナルの一つであるカルシウムシグナルを司る小胞体の遺伝子改変動物が完成した。検体バンクから抗VGKC複合体抗体が高頻度に認められ、臨床的バイオマーカー、病因・病態と関連性、疼痛の定量的評価のためにPainVision®を用いることの妥当性とFM患者の疼痛の性状を解明、FM患者では夜間睡眠中においても交感神経の過緊張、アメリカリウマチ学会FM診断予備基準(2010)、Wolfeらの改定基準(2011)の本邦人への適応の妥当性を多施設症例で検証を行い、2010年、2011年基準の診断感度は67.7%、71.1%、特異度は78.1%、78.1%であった。FMと密接な関連のあるCFSの合併頻度は、CFSの各種診断基準を用いても32.1〜39.9%であり、CFS合併例はCFSの中核症状のより顕著な症例であり、CFS患者を対象にFMの2010年基準を用いたFM併存は72.8%と極めて高率にみられ、FM併発CFS患者は痛みだけでなく種々の身体的徴候も重篤であることが確認された。 治療とその関連:線維筋痛症診療ガイドライン2011の改定版として2013年版を刊行した。小児のFMはガイドラインに沿って診断を進め、環境分離入院により治癒を目指す環境が整った。CFSのプライマリケア医の認知度は決して低くはないが、FMと同様CFSの診療経験がない。慢性疼痛患者の精神医学的評価では詳細な病歴聴取を行い、ケースに適切な方法を検討することが重要である。FM治療の代替医療として漢方製剤:抑肝散がFMの睡眠障害、疼痛を含む臨床症状全般を改善、状態不安の減少を認めた。一方、鍼灸治療施設の調査ではFMが9.9%にみられた。
結論:
FMの発症病態として脳内神経炎症の関与とその責任領域の同定、モデル動物による治療薬の局在、関連遺伝子の同定、研究プラットフォームの構築と研究への応用、バイオマーカーの同定、痛みの客観的定量的評価法の確立、自律神経異常、FM/CFSの併発頻度と、併発例の臨床像の解明、診療ガイドラインの改定、小児FMの治療法の確立と代替医療の実態を明らかにした。
公開日 2014年08月25日
研究報告書

ファイルリスト

公開日・更新日

公開日 2015年02月25日
更新日 -

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表紙

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目次

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総合研究報告書

総合研究報告書  [0.236MB]

分担研究報告書

分担研究報告書1  [0.046MB]

分担研究報告書2  [0.138MB]

分担研究報告書3  [0.122MB]

分担研究報告書4  [0.084MB]

分担研究報告書5  [0.015MB]

分担研究報告書6  [0.019MB]

分担研究報告書7  [0.025MB]

分担研究報告書8  [0.041MB]

分担研究報告書9  [0.054MB]

分担研究報告書10  [0.021MB]

分担研究報告書11  [0.768MB]

研究協力報告書  [0.572MB]

研究成果の刊行に関する一覧表
その他

添付資料  [0.030MB]

 

公開日・更新日

公開日 2014年08月25日
更新日 -
行政効果報告(助成研究成果追跡資料)

文献情報

文献番号 201323004C

成果

専門的・学術的観点からの成果 線維筋痛症(FM)患者の脳画像解析で責任領域の同定、FM合併慢性疲労症候群患者でミクログリア活性化の特異的リガンドを用いたPET解析で脳幹部、辺縁系にミクログリアの活性化が確認さ、活性化の強度と疼痛が強く相関していた。FMの動物モデルの解析で中枢性疼痛の鎮痛に関与する遺伝子が同定され、その遺伝子のsiRNAにより疼痛閾値の上昇が確認された。以上より、FMは脳内神経炎症による病態であること世界で初めて示されるとともに、創薬の遺伝子標的が明らかにされた。
臨床的観点からの成果 臨床データバンク、DNAを含め検体バンクからなる研究プラットフォームが構築され、公開予定となった。診断基準の検証結果から本邦人への適応すべき基準が確定され、脳画像所見、血清バイオマーカーの発見、疼痛の客観的評価法の確立とともに本邦医療環境と整合性を持った、EBM手法による診療ガイドラインの改定・公開がなされ、若年者FMの臨床的特性が明らかにされ、環境分離入院によるケアが明らかにされ、さらに代替医療からの検討もなされ、本邦FM診療の均霑化、普及に大きく貢献した。
ガイドライン等の開発 線維筋痛症診療ガイドライン2011を本邦医療環境の変化との整合性、新たなエビデンスの蓄積から短期間で改定され線維筋痛症診療ガイドライン2013として刊行した。日本医療器の評価機構医療サービスMindsのガイドラインに選定され、ホームページで広く公開されている。また、FM患者の障害年金の認定基準に本研究班のステージ分類(重要度分類)が用いられている。
その他行政的観点からの成果 本研究班の成果、特に本邦線維筋痛症の疫学的研究成果が難病関連法案に関連した難病の範囲、特に指定難病の選定に重要な知見を与えているとともに、身体障碍認定、障害年金の認定など行政的貢献には大きなものがある。また、先の研究班との継続性の研究であるため、本研究班の成果は本疾患に関する国会での委員会審議や患者会などの国への要望に対するその時点での本邦のFMの実態の判断の根拠を提供するものである。
その他のインパクト 動物モデルの解析からFM治療薬、遺伝子改変動物、末梢リンパ球の小胞体のシグナル伝達の解析からFM治療薬の肥満防止薬の開発に対する国内特許あり。日本線維筋痛症学会と共同で、プライマリケア医を対象に年に1回線維筋痛症診療の研修会を開催し、本邦における繊維筋痛症の診療ネット構築と、診療の標準化、均霑化に貢献している。いくつかのマスメディアがある一人のFM患者を介して本邦のFMの実態を報道し、それに対する医療側の取り組みを本研究班の構成員が解説し、広く市民にFMの啓蒙を行った。

発表状況

分類 種類 件数 備考
原著論文 和文 5件  
英文等 35件  
その他の論文 和文 26件  
英文等 0件  
学会発表 国内学会 65件  
国際学会等 19件  
その他の成果 特許 出願 2件  
特許 取得 2件 動物モデルの解析からFM治療薬、遺伝子改変動物、末梢リンパ球の小胞体のシグナル伝達の解析からFM治療薬の肥満防止薬の開発に対する国内特許あり。
施策への反映 2件 、身体障害者認定、障害年金の認定など行政的貢献には大きなものがある。
普及・啓発活動 2件 ガイドライン作成、プライマリケア医の教育研修会

特許

分類 特許の名称 発明者名 権利者名 特許番号 出願年月日 取得年月日 国内外の別
出願 1 線維筋痛症の予防または治療薬  植田 弘師  植田 弘師  2012-267599  20121206  国内 
出願 2 小胞体ストレスシグナルを抑制することによる,薬剤の副作用としての体重増加や肥満を防止するために用いられる肥満防止剤  中島利博、荒谷聡子、臼井千恵、山野嘉久、西岡健弥、藤田英俊、八木下尚子、伊藤健司、中村郁朗、西岡久寿樹  中島利博、荒谷聡子、臼井千恵、山野嘉久、西岡健弥、藤田英俊、八木下尚子、伊藤健司、中村郁朗、西岡久寿樹     20130610  国内 

主な原著論文20編(論文に厚生労働科学研究費の補助を受けたことが明記された論文に限る)

  著者名 タイトル 雑誌名 開始頁
-終了頁
掲載論文のDOI(デジタルオブジェクト識別子)
原著論文 1 Nakamura I1, Nishioka K, Usui C, Osada K,絵tあl  An Epidemiological Internet Survey of Fibromyalgia and Chronic Pain in Japan  Arthritis Care Res (Hoboken)  66  1093-1101  2014  doi: 10.1002/acr.22277 
原著論文 2 Halder SK, Matsunaga H, Yamaguchi H, et al  Novel neuroprotective action of prothymosin alpha-derived peptide against retinal and brain ischemic damages  J Neurochem  125  713-723  2013  doi: 10.1111/jnc.12132 
原著論文 3 Matsushita Y, Omotuyi IO, Mukae T, et al  Microglia Activation Precedes the Anti-Opioid BDNF and NMDA Receptor Mechanisms Underlying Morphine Analgesic Tolerance  Curr Pharm Des  19  42  7355-7361  2013    
原著論文 4 Uchida H, Matsushita Y, Ueda H  Epigenetic regulation of BDNF expression in the primary sensory neurons after peripheral nerve injury: implications in the development of neuropathic pain  Neuroscience  240     147-154  2013  doi: 10.1016/j.neuroscience.2013.02.053. 
原著論文 5 Halder SK, Sugimoto J, Matsunaga H, et al  Therapeutic benefits of 9-amino acidpeptide derived from prothymosin alpha against ischemic damages   Peptides  43     68-75  2013  doi: 10.1016/j.peptides.2013.02.022. 
原著論文 6 Miyake K, Ueda H  Retinal cell type-specific prevention of ischemia-induced damages by LPS-TLR4 signaling through microglia  J Neurochem  126  243-260  2013  doi: 10.1111/jnc.12262. 
原著論文 7 Ma L, Nagai J, Chun, et al  An LPAspecies (18:1 LPA) plays key roles in the self-amplification of spinal LPA production in the peripheral neuropathic pain model  Mol Pain         -   2013  doi: 10.1186/1744-8069-9-29. 
原著論文 8 Usui C, Hatta K, Aratani S, ey al  The Japanese version of the modified ACR Preliminary Diagnostic Criteria for Fibromyalgia and the Fibromyalgia Symptom Scale: reliability and validity  Mod Rheumatol  23  846-850  2013  doi: 10.1007/s10165-012-0759-x. 
原著論文 9 Hiroyoshi Ohta, Hiroshi Oka, et al  An open-label Iong-term phase V extension trial to evaluate the safety and efficacy of pregabalin in Japanese patients with fibromyalgia  Modern Rheumatology  23  1108-1115  2013  doi: 10.1007/s10165-012-0803-x. 
原著論文 10 Yokota S, Kikuchi M, Miyamae T  Juvenile fibromyalgia: Guidance for management  Pediatr Int  55     403-409  2013  doi: 10.1111/ped.12155 
原著論文 11 Miyamae T, Seki M, Naga T, et al  Increased oxidative stress and coenzyme Q10 deficiency in juvenile fibromyalgia: amelioration of hyper- cholesterolemia and fatigue by ubiquinol-10 supplementation  Redox Rep  18     12-19  2013  doi: 10.1179/1351000212Y.0000000036. 
原著論文 12 Usui C, Hatta K, Aratani S、et al  Vulnerability to traumatic stress in fibromyalgia patients: 19 month follow-up after the great east Japan disaster  Arthritis Research & Therapy         -   2013  doi: 10.1186/ar4310. 
原著論文 13 Osada K, Watanabe T, Taguchi A, et al  Strategy of the medical for the pian of fibromyalgia  Psychiatry  19  403-411  2011    
原著論文 14 Nakatomi Y, Mizuno K, Ishii A, et al  Neuro- inflammation in patients with chronic fatigue syndrome/myalgic encephalomyelitis: a 11C-(R)-PK11195 positron emission tomography study  J Nucl Med  55  945-950  2014  in pre doi: 10.2967/jnumed.113.131045.ss 
原著論文 15 Yamaguti K, Tajima S and Kuratsune H  Autonomic dysfunction in chronic fatigue syndrome.Advances  Advances in Neuroimmune Biology      281-289  2013    
原著論文 16 Itoh K, Saito S, Sahara S, et al  Randomized trial of trigger point acupuncture treatment for chronic shoulder pain: A preliminary study  J Acupunct Meridian Stud  59-64  2014  doi: 10.1016/j.jams.2013.02.002 

公開日・更新日

公開日 2014年06月10日
更新日 2017年06月06日

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